Изменения свертываемости крови при анафилаксии
Замедление свертываемости крови у собак и кроликов во время и после анафилактического шока наблюдал еще Artlras (1908). Вопрос о механизме замедления свертывания крови при анафилактическом шоке изучался в тесной связи с учением о свертываемости крови вообще Б. А. Кудряшов, 1960; Д. М. Зубаиров, 1966). Открытие новых дополнительных факторов свертываемости крови, естественно, сильно изменило понимание механизма нарушений свертывания крови при любом патологическом процессе вообще и при анафилаксии в частности. В прежние годы одним из важнейших факторов замедления свертываемости крови считали уменьшение содержания фибриногена.
Г. Модраковский (1912) и И. Сиренскии (1912) сообщили о резком замедлении свертывания крови при анафилактическом шоке у собак и об уменьшении содержания фибриногена в крови при анафилактическом шоке у морских свинок. Полагали, что уменьшение содержания фибриногена возникает вследствие выпадения его на стенках сосудов еще в период сенсибилизации и далее при анафилактическом шоке.
Факт уменьшения содержания фибриногена при анафилактическом шоке подтвержден многими исследователями и в настоящее время (Д. Н. Маянский, 1965, и др.).
У разных видов животных механизм расстройств свертывания крови при анафилактическом шоке различен. Ваяшыми факторами нарушения свертывания крови, кроме перечисленных, являются: уменьшение образования тромбопластина, уменьшение количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопеиия) и, наконец, уменьшение содержания в крови протромбина и увеличение антипротромбииа (гепарина). У собак преобладающим фактором является выделение в кровь гепарина и активация, таким образом, антисвертывающей системы крови.
Подробную коагулограмму крови у собак при анафилактическом шоке, составленную с учетом многих факторов свертываемости крови, представили Back, Mimsona, Guth (1963) (табл. 72).
Как видно из табл. 72, замедление свертываемости крови при анафилактическом шоке у собак сопровождается двухфазным изменением времени свертывания крови. Фаза ускорения начинается через 3 мин после разрешающего введения антигена и сменяется замедлением свертывания через 35—65 мин. Во время развития анафилактического шока наблюдается уменьшение времени рекальцификации плазмы, снижение содержания в крови тромбоцитов, фактора V и фибриногена.
Со стороны фибринолитической системы плазминоген — плазмин происходит уменьшение содержания плазминогена, увеличение содержания его активатора и соответственно увеличение уровня аитиплазмина в плазме.
В целом эти данные свидетельствуют о нарушении процесса свертывания крови в фазе образования тромбина, уменьшении содержания фибриногена и активации системы плазминоген — плазмин. Протеолитическая активность плазмы крови, которую авторы оценивали по пробам на гидролиз казеина и фибрина, при анафилактическом шоке увеличивалась. Отмечено появление в плазме активного полипептида — кинина как следствия этих процессов.
Весьма интересные исследования системы свертывания крови у собак при сенсибилизации их взвесью ткани гомологичного тонкого кишечника и после анафилактического шока, вызванного этими антигенами, выполнил Д. Н. Маянский (1965) (см. табл. 73). Состояние сенсибилизации в его опытах характеризовалось закономерным уменьшением общего времени свертывания крови и времени рекальцификации плазмы. Одновременно наблюдалось повышение концентрации протромбина и фибриногена крови, тромбопластическая активность крови резко увеличилась, а антикоагу-лянтный потенциал крови снизился. Это нашло свое выражение в увеличении толерантности к гепарину и снижении фибринолитической активности
плазмы. В целом состояние свертывающей системы в начальной стадии сенсибилизации, следовательно, характеризовалось активацией систем свертывания крови. В дальнейшем по ходу сенсибилизации наблюдались фазовые изменения свертываемости крови, которые заключались в том, что возникшее увеличение свертываемости нормализовалось с тем, чтобы в дальнейшем вновь смениться фазой гиперкоагуляции (см. табл. 74).
Анафилактический шок характеризовался у собак удлинением времени общей свертываемости крови и времени рекальцификации плазмы, увеличением тромбопластической и протромбиновой активности в крови и снижением содержания в ной фибрипогопа. В этом отношении данные Д. Н. Маянского соответствуют другим данным, полученным ранее при исследовании свертываемости крови в ходе анафилактического шока.
По данным В. С. Гигаури (1962), при анафилактическом шоке у собак наблюдается значительное снижение содержания нроконвертина (фактора VII).
Подробные исследования механизма изменений свертывания крови при анафилаксии у собак произвела Е. Л. Дымшиц (1965). Она показала, что при анафилактическом шоке наблюдается резкое замедление времени общего свертывания крови, увеличение толерантности плазмы к гепарину, увеличение времени рекальцификации плазмы, уменьшение протромбиповой активности плазмы, снижение содержания фактора V, увеличение содержания гепарина и снижение фибринолитической активности крови. У кроликов важным фактором замедления свертывания крови при анафилактическом шоке является уменьшение содержания в крови тромбоцитов. Одновременно у кроликов после перенесения ими анафилактического шока было обнаружено увеличение антитромбииовой активности крови.
По данным Adams (1953), замедление свертываемости крови при анафилактическом шоке у кроликов не является следствием освобождения гепарина, так как протамии (связывающий гепарин агент) не изменяет этого процесса. Б. Падегимас (1965) тем не менее наблюдал падение толерантности крови к гепарину и увеличение его содержания с 3,5 до 6,5 ЕД при анафилактическом шоке у кроликов.
Подробное изучение изменений свертываемости крови у кроликов произвели М. Г. Мухадзе и М. В. Тордия (1961). Они показали, что при анафилактическом шоке у кроликов удлинение спонтанного времени свертывания крови сопровождается удлинением времени рекальцификации плазмы, уменьшением количества тромбоцитов, удлинением тромбинового времепи, уменьшением содержания фибриногена, увеличением количества свободного гепарина крови и увеличением времени Квика.
Введение гепарина, по данным некоторых авторов, тормозит развитие анафилактического шока у кроликов и не влияет на возникновение анафилактического шока у крыс, морских свинок и собак, у которых, кстати, не наблюдается характерного накопления лейкоцитов и кровяных пластинок в легких при анафилактическом шоке (А. М. Мелик-Меграбов, 1919). Однако М. Г. Колпаков, В. Г. Жданов и О. В. Шушнанников (1959) не обнаружили у кроликов влияния гепарина на анафилактический шок. В. П. Казначеев и В. Лозовой (1959) не наблюдали влияния гепарина на анафилактический шок у морских свинок и аллергические реакции изолированных гладкомышечных органов.
Таким образом, у кроликов замедление свертывания крови при анафилактическом шоке вызвано падением содержания в периферической крови кровяных пластинок в связи с задержкой их в сосудах легких. Падение числа тромбоцитов приводит к уменьшению содержания протромбина в крови и вытекающим отсюда важнейшим нарушением процесса свертывания крови. Кроме того, как уже указывалось, у кроликов происходит увеличение антитромбиновой активности сыворотки крови и активация фибринолитической системы, также задерживающей формирование сгустка за счет растворения образующихся нитей фибрина.
Состояние свертывающей системы крови у морских свинок при анафилактическом шоке существенно отличается от такового у собак и кроликов,
В противоположность собакам и кроликам у морских свинок свертываемость крови при анафилактическом шоке не замедляется. У них не наблюдается также увеличения активности антитромбина, как это имеет место у кроликов. Так, по данным Adams (1953), время свертывания крови у кроликов и морских свинок изменяется следующим образом .(табл. 74).
В. С. Гостев (1939, 1940) показал в своих опытах, что процесс свертывания крови при анафилактическом шоке у морских свинок происходит ступенеобразно. Автор отметил явление желатинизации сыворотки крови у животных после анафилактического шока. Он показал, что это явление выражено тем сильнее, чем больше уменьшилось содержание фибриногена в плазме и тромбина в сыворотке крови. Как и другие авторы, В. С. Гостев наблюдал во многих случаях отсутствие изменений свертываемости крови при анафилаксии у морских свинок.
Важнейшим выражением нарушения свертывающей системы крови у морских свинок при анафилактическом шоке является не столько увеличение времени свертывания крови, сколько активация процессов фибри-нолизиса уже образованного сгустка крови после ее свертывания.
Саморастворение (лизис) сгустка крови морской свинки, взятой после анафилактического шока, начинается через 1—2—4 ч после образования сгустка и завершается через сутки. Подобное растворение возникает также при анафилактоидных шоках, вызываемых у морских свинок пептоном или гистамином. Процессы саморастворения кровяного сгустка у морских свинок, полученного из крови, взятой через различные сроки после разрешающего введения антигена, отображены в табл. 75.
Как видно из таблицы, у здоровых свинок саморастворения сгустка свернутой крови практически не происходит. Лишь в небольшом количестве проб можно заметить через сутки самые слабые признаки подобного растворения. Не возникает саморастворения сгустка крови, взятой у морской свинки на высоте сенсибилизации к чужеродному белку. Однако сгустки, полученные из крови иа высоте анафилактического шока или после смерти морских свинок от этого шока, уже через 2—4 ч начинают саморастворяться, а через сутки почти половина исследованных сгустков подвергается большему или меньшему саморастворению.
Активацию саморастворения сгустков крови морских свинок можно получить и путем добавления специфического антигена к сыворотке крови сенсибилизированных морских свинок вне организма (Ungar, Mist, 1949). Введение специфического антигена в кровь сенсибилизированной морской свинки вызывает освобождение фибринолизина. Вопрос о природе фибри-нолизина у морской свинки, активируемого при анафилактическом шоке, не является решенным. Ungar, Damgaard и Hund (1953) полагали, что лизируется профибригюлизии. Активация наблюдается только при применении свежей крови или сыворотки сенсибилизированной свинки. Нагревание сыворотки до 56°С или фракционирование сыворотки на составляющие белки лишает ее возможности освобождать фибринолизин под воздействием специфического антигена.
Необходимо также указать, что некоторые авторы не подтвердили факта освобождения фибринолизина из сгустков крови морской свинки под влиянием специфического антигена (Euler, Heller, 1949).
Существуют данные о том, что процесс саморастворения сгустка крови у морской свинки не определяется активацией системы плазминоген — плазмин, как у человека и собаки. У морской свинки, в частности, отсутствует в крови активатор плазминогена и система плазмин — антиплазмин представлена в более простой форме. Предполагают, что саморастворение сгустков крови морской свинки возможно за счет активации и других ферментов, в частности эстеразы 1-го компонента комплемента и других протеаз. Гепарин снимает анафилактический шок у морских свинок при применении его за 20 мин до введения разрешающей дозы антигена (Johansson, i960, и др.).
Если сравнить нарушения свертывания крови у разных животных в рамках принятой в настоящее время схемы, представляющей различные этапы этого сложного процесса, то можно сказать, что наиболее ранними являются нарушения свертывания крови при анафилактическом шоке у собак. Как уже указывалось, у этих животных наблюдается понижение содержания проконвертина (фактора VII), способствующего активации Ас-глобулина (фактор V) и фактора X, которые вместе с ионами кальция способствуют переходу протромбина в тромбин. Задержку перехода протромбина в тромбин при анафилактическом шоке у собак дополняет выбрасывание в кровь больших количеств гепарипа. Уменьшение содержания фибриногена в крови также способствует задержке свертывания крови.
У кроликов, несмотря па увеличение содержания гепарина в крови, замедление свертывания крови не определяется этим фактором в таком мере, как у собак, потому что протамин не изменяет эффекта замедления свертывания крови при анафилактическом шоке у этих животных. Нарушение возникает у кроликов на стадии воздействия тромбина на фибриноген, что подтверждается уменьшением протромбинового времени и, по-видимому, связано с уменьшением содержания тромбоцитов и тромбина вследствие фиксации кровяных пластинок в капиллярах легких и па других сосудистых территориях. У морских свинок нарушение свертывания возникает еще на более позднем этапе развития этого процесса и заключается главным образом в активации процесса фибринолизиса.
У человека процесс свертывания крови при анафилаксии и аллергических состояниях изучен значительно менее подробно, и в настоящее время нет цельного представления о механизмах нарушения свертываемости крови человека при анафилаксии. Как и у животных, у человека наблюдается увеличение гепарина в крови, удлинение времени свертывания крови, времени рекальцификации плазмы, уменьшение содержания фибриногена.
Важно подчеркнуть, что при коллагенозах (красная волчанка, узелковый периартериит, дерматомиозит) наблюдается тенденция к ускорению свертывания крови, а закономерности нарушения процесса свертывания больше приближаются не к таковым при анафилаксии у животных, а к изменениям свертывания крови при феномене Шварцмана.
Процессу замедления свертывания крови при анафилактическом шоке может предшествовать фаза ускорения свертываемости. Длительность этой фазы зависит от тяжести шока и его формы. Затяжной (протрагироваи-ный) анафилактический шок способствует ее выявлению, так как при нем биохимические и гемодинамические изменения не развиваются столь резко, как при остром анафилактическом шоке. У человека ускорение свертывания крови наблюдается при аллергических состояниях с длительным течением, при аллергических васкулитах, эндартериитах, коллагенозах. Механизм ускорения свертывания крови в этих случаях напоминает таковой при общем генерализованном феномене Шварцмана.
Ведущим процессом в этом случае является влияние иммунных комплексов антиген — антитело на кровяные пластинки, которые обладают свойством поглощать (фагоцитировать) иммунные комплексы. Процесс поглощения тромбоцитами иммунных комплексов сопровождается их повреждением, альтерацией. Изменение кровяных пластинок в этом случае описывается под названием вязкой метаморфозы (metamorphose viscose). При этом происходит освобождение пластиночного фактора свертывания крови (фактор III) — тромбопластина в плазму. Он активирует протромбин, способствует образованию тромбина и переходу фибриногена в фибрин. Повторные воздействия антигена и аллергена и образование иммунных комплексов антиген — антитело способствуют агглютинации кровяных пластинок в сосудах различных органов и около стенок кровеносных сосудов (аллергические васкулиты). На этом фоне возникает осаждение фибриногена и образование тромбов. При анафилактическом шоке выпадение фибриногена в сосудах различных органов способствует уменьшению его содержания в крови и в известной степени последующему замедлению свертывания крови.
А. М. Ахунова в НИАЛ АМН СССР подробно ивучила состояние свертывающей и противосвортыватощей систем крови у больных бронхиальной астмой. По ее данным, при неинфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы возникает гипокоагуляция вследствие увеличения содержания в крови свободного гепарина и, по-видимому, образования фибриио-гепо-протромбипового комплекса с гепарином (табл. 76).
Состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови у больных инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы характеризуется выраяженой гиперкоагуляцией крови вследствие повышения количества фибриногена. Заболевание сопровождается также увеличением активности фибрипазы и понижением фибринолитической активности (табл. 77).
При местных тканевых аллергических процессах типа васкулитов, аллергического гломерулоиефрита, аллергических воспалений в печени, легких и других органах указанные выше процессы агглютинации и аллергической альтерации тромбоцитов способствуют тромбообразованию и развитию картины нарушений кровообращения, характерных для воспалительного процесса аллергического происхождения. Тромбоцитопениче-ская пурпура, описанная при различных коллагенозах (Е. М. Тареев, 1965; А. И. Струков, А. Г. Беглорян, 1963; А. И. Нестеров, А. Я. Сигидии, 1961), иногда сопровождается нарушением свертываемости крови в сторону замедления или ускорения. Однако параллелизма между изменением содержания кровяных пластинок и нарушением свертывания обычно не обнаруживается (В. Д. Куров, 1957, и др.).
В механизме увеличения свертывания крови при красной волчанке, узелковом периартериите, ревматоидном артрите и других коллагеновых заболеваниях ведущая роль принадлежит влиянию комплекса антиген — антитело на реакции выпадения фибриногена и образование тромбов в различных органах: легких, почках, печени (Robbins, Stetson, 1959). При узелковом периартериите и других коллагеиозах важнейшим фактором ускорения свертывания крови является повреждение сосудистой стенки на месте развития аллергической реакции, что вызывает агглютинацию лейкоцитов и кровяных пластинок с последующим образованием тромба.
Сопутствующий тромбозу процесс увеличения проницаемости сосудистой стенки и развития кровоизлияний дает основание называть весь комплекс указанных выше явлений тромботическо-тромбоцитопенической пурпурой. Процессы, близкие к указанным, имеют место при феномене Артюса и в особенности при феномене Шварцмана, что позволяет видеть общие черты между этими формами экспериментальных аллергических реакций и поражениями сосудов при указанных выше коллагеиозах.