Лекарства как аллергены
Аллергические реакции, вызываемые лекарствами, составляют в настоящее время наиболее обширную группу осложнений при лекарственной терапии, обозначаемых еще как проявление побочного действия лекарств, или как лекарственная болезнь, вторая болезнь и пр.
Механизмы аллергических реакций, вызываемых лекарствами, в настоящее время привлекают внимание многих исследователей. Большое разнообразие аллергических реакций и заболеваний, возникающих от различных лекарств, заставляет предполагать существование различных механизмов развития для отдельных форм лекарственной аллергии. Например, острые аллергические реакции, вызываемые лекарствами, протекают в форме анафилаксии, сывороточной болезни, крапивницы, отека Квинке. В других случаях аллергические реакции, также возникающие как осложнения терапии основного заболевания, протекают более длительно. К таким реакциям относятся аллергические поражения кожи типа аллергического дерматита, иммуногематологические расстройства (лекарственная лейкопения, тромбопения), а также разнообразные нарушения функций легких (эозинофильные пневмонии, бронхиальная астма), желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других: органов. Особое место занимают лекарства в возникновении больших кол-лагенозов (Е. М. Тареев, 1965).
Некоторое представление о значении отдельных видов лекарств как причин возникновения лекарственной аллергии дают табл. 13 и 14.
По данным станции скорой помощи Москвы, за 1961, 1964 и 1965 гг. было 1266 вызовов по поводу острых случаев лекарственной аллергии (анафилактический шок, отек гортани, бронхиальная астма и другие проявления аллергии). При этом наиболее частой причиной аллергических реакций оказались антибиотики (табл. 13).
Наблюдения за 329 больными с аллергией к антибиотикам, проведенные в НИ АЛ АМН СССР, показали, что среди антибиотиков особо высокими аллергизирующими свойствами обладает пенициллин (табл. 14).
Проявления лекарственной аллергии многообразны. Наиболее частыми ее симптомами, по нашим наблюдениям, оказались экзантема, отек лица и слизистых оболочек, падение артериального давления, тахикардия, потеря сознания, головокружение. К относительно редким проявлениям лекарственной аллергии, по нашим данным, относятся брадикардия, рвота, зуд без экзантемы, цианоз и др.
Приводим симптомы лекарственной аллергии у 100 больных:
Аллергические реакции, вызываемые различными лекарствами, по быстроте их развития и течению можно разделить на три группы. К первой группе относят реакции острого типа, развивающиеся на протяжении одного часа после приема или введения лекарств в организм (ипогда мгновенно). К подобного рода аллергическим реакциям относятся: анафилактический шок, острая крапивница, отеки Квинке, приступы бронхиальной астмы, острая гемолитическая анемия, системный капилляротоксикоз (ма-кулопапулезиая экзантема), лейкопения с агранулоцитозом и другие реакции (Е. А. Аркин, 1901; В. П. Дыгин, 1964; М. М. Желтаков, Б. А. Сомов, 1968; 10. К. Купчиискас и др., 1972).
Анафилактический шок, вызываемый различными лекарствами, становится сейчас достаточно частым осложнением при терапии этими лекарствами (В. А. Шории, 1953; Е. М. Тареев, 1955; И. М. Рахматуллни, Т. В. Толпегина, 1959; К. В. Бунин, 1960).
К аллергическим лекарственным реакциям подострого типа причисляют реакции, развивающиеся в точение первых суток после принятия или введения лекарств. К этому типу аллергических реакций относятся аграиу-лоцитоз и тромбоцитопешш, макулопапулезная экзантема, иногда лихорадка.
Наконец, к реакциям затяжного типа относятся реакции, развивающиеся в течение нескольких суток и недель после введения лекарств. Это — реакция типа сывороточной болезни, аллергические васкулиты и пурпуры, воспалительные процессы в суставах и лимфатических узлах и в различных внутренних органах (аллергический гепатит, нефрит и др.) К аллергическим реакциям затяжного типа относится также панцитопения.
Существуют ли особые, специальные механизмы аллергических реакций, вызываемых лекарствами, которые отличали бы их от аллергии, вызванной нелекарственными аллергенами (пыльцевыми, пылевыми, бактериальными и др.)? Особенности механизмов аллергических реакций, вызываемых лекарствами, изучены главным образом по отношению к первой, иммунологической, стадии развития этих реакций. Некоторые лечебные препараты (антитоксические сыворотки, вакцины) являются полноценными антигенами. Большинство лекарственных средств обладает свойствами гаптенов, а полноценный антиген (аллерген) образуется в организме в результате присоединения их к белкам сыворотки крови (альбумин, гло-булины) или тканей (проколлагены, гистоны).
Важнейшим аспектом в изучении лекарственной аллергии является выяснение способов образования аллергенов из лекарств, поступающих в организм больного.
В свое время Landsteiner (1934) показал, что антигенные свойства сывороточных белков могут быть изменены путем присоединения к их молекуле молекул йода, нитро- или диазогруппы. Им были поставлены также известные опыты по воспроизведению анафилактического шока с антигенами в виде соединений белка с диазокраской. Принцип Ландштейнера но отношению к аутобелкам был подробно изучен В. 3. Сухоруковым (1954) в нашей лаборатории в Казани. Он показал, что собственные белки крови кроликов после соединения с йодом, нитро- или диазогруппами становятся. аутоаллергеиами.
По данным Levine (1966), продукт превращения пенициллина — пени-циллоидная (синоним — пенициллоиновая) кислота приобретает свойства полноценного аллергена после соединения с альбумином крови человека или с синтетическим полипептидом — полилизином. Показано, что пени-циллоил-полилизин является хорошим аллергеном при постановке кожных, аллергических проб у больных с аллергией к пенициллину. Данный аллерген не вызывает образования антител, но при применении в больших дозах может вызвать торможение аллергической реакции.
Своеобразным действием обладает соединение бензилпенициллоида е е-амииокапроновой кислотой:
Это соединение не вызывает образования антител и аллергических реакций, но тормозит аллергию к пенициллину.
Сравнительные данные о различных антигенах пенициллоидной кислоты представлены в табл. 15.
Как видно из табл. 15, пенициллоил-белок обладает свойствами полноценного антигена, сенсибилизирует организм и вызывает образование антител. При введении в сенсибилизированный организм в малых дозах ов вызывает аллергические реакции, при введении в больших дозах — угнетает аллергию и вызывает явление толерантности.
В соединении с s-амииокапроновой кислотой пенициллоил обладает свойством гаптена .однотипного действия, способного только угнетать разлившееся состояние аллергии к пенициллину. Эти свойства данного препарата открывают перспективы для его применения в качестве препарата против лекарственной аллергии к пенициллину. Наконец, пеиициллоил-иолилизип — аллерген сам по себе, но в больших дозах также обладает способностью угнетать аллергические реакции к пенициллину.
Во многих случаях аллергенными свойствами обладают продукты превращения и в особенности окисления лекарственных препаратов. Например, новокаин и продукты его распада в организме — парааминобензойная кислота и β-диэтиламииоэтаиол не аллергенны. Однако дальнейшие продукты окисления парааминобензойной кислоты — аминофеиол и хинонимин — образуют окислительно-восстановительную систему, обладающую сильными аллергенными свойствами.
Сульфаниламидные препараты также практически пеаллергеины, однако их окисление в организме ведет к образованию окислительно-восстановительной системы, обладающей аллергенными свойствами.
Весьма ваяшым для клиники вопросом лекарственной аллергии является частая относительная неспецифичность аллергических реакций к лекарственным веществам, или поливалентность лекарственной аллергии. Эта несдецифичность, или поливалентность, проявляется в нескольких формах.
Первой формой поливалентиости лекарственной аллергии являются случаи наличия аллергии у одного человека к нескольким близким по химическому строению или способу фармакологического действия лекарственным веществам. Известно, что все пенициллины являются производными 6-амииопенициллановой кислоты и различаются друг от друга строением присоединяемых к ней радикалов. В табл. 16 представлены некоторые из известных в настоящее время пенициллинов, применяемых в медицинской практике.
G появлением новых пенициллинов встал практически важный вопрос: существует ли групповая аллергическая чувствительность между бензил-пенициллином G и новыми пенициллинами, т. е. можно ли человека, сенсибилизированного к пенициллину G, продолжать лечить другими пенициллинами.
Schulz (1964, 1965) исследовал этот вопрос с помощью внутрикожных проб и реакции гемагглютинации.
Больные, сенсибилизированные к пенициллину G и дававшие положительные кожные тесты, одновременно тестировались на все пенициллины приведенные в табл. 16. Пробы были положительны со всеми препаратами,. однако с различной частотой. Некоторую роль в этом могут играть различия резорбции и перестройки молекулы в способный к реакциям метаболит.
По наблюдению Giirard (1972), около 10% больных, леченных пенициллином, дают положительные кожные тесты на антибиотики.
Вторая форма поливалентности лекарственной аллергии проявляется в наличии аллергии у одного человека ко многим лекарствам совершенно-различного химического строения и фармакологического действия. Подобных случаев в клинической практике в настоящее время встречается довольно много; число таких больных непрерывно возрастает. У них одновременно наблюдаются аллергические реакции к пенициллину, аспирину,, сульфаниламидам, витамину B1 и многим другим лекарствам. Развивается какая-то общая непереносимость лекарств. Нередко эти случаи сочетаются или переходят в третью форму поливалентности лекарственной аллергии,. при которой повышенная чувствительность к различным лекарственным препаратам сочетается с аллергией к каким-либо пищевым веществам или к пыли,, пыльце растений, микробам или к любым другим видам аллергенов.
Понятно, что иммунологические механизмы указанных выше трех форм поливалентиости лекарственной аллергии должны существенно разли-. чаться. В настоящее время они еще во многих отношениях не изучены достаточно полно. При первой из перечисленных форм поливалентностш аллергии к лекарствам мы встречаемся с тем, что раньше называли пара-аллергией, в основе которой лежит химическая близость активных гапте-новых групп в различных лекарствах, по отношению к которым развивается аллергия у больного. Так, например, обстоит дело с производными парааминобензойиой кислоты, с различными пенициллинами и со многими другими группами лекарств, имеющих близкое химическое строение. В этих случаях антитела по отношению к одному из лекарств как к гаптепу в большей или меньшей степени способны соединяться с гаптеиами из других близких по химическому строению лекарств. Так, можно понять, почему наряду с наличием у больного аллергии к пенициллину G одновременно возникает повышение чувствительности к другим видам пенициллинов.
Труднее объяснить наличие аллергии ко многим лекарствам разного химического строения. В этих случаях можно допустить возникновение параллельной или последовательной сенсибилизации к нескольким лекарственным веществам. Общая наследственно-конституциональная предрасположенность к аллергическим реакциям у людей так называемой аллергической конституции является благоприятным фоном для развития подобного рода поливалентной аллергии.
Приблизительно в таком же плане можно понять и те случаи третьей формы поливалентной лекарственной аллергии, при которой повышенная чувствительность к одному или многим лекарствам сочетается с наличием у одного и того же больного сенсибилизации к инфекционным или неин-фекционным (пищевым, пылевым, эпидермальным и др.) аллергенам. Во всех этих случаях наличие поливалентной аллергии определяется общей, чаще всего наследственно-конституциональной аллергической реакцией, которая уже с детства выражается в различных проявлениях экссудативного диатеза. В дальнейшем эти люди, получая профилактические прививки и встречаясь в своей индивидуальной жизни с другими аллергенами инфекционного и неинфекционного происхождения, постепенно формируют тот тип аллергической конституции, который становится особенно благоприятным фоном для воздействия любого лекарства как аллергена.
Весьма важен вопрос о природе такой аллергической конституции, об особенностях иммуногенного аппарата у людей с наследственным расположением к аллергии вообще и к лекарственной аллергии в частности.
Еще М. В. Черноруцкий (1953) отмечал, что аллергическая конституция характеризуется мощным развитием элементов активной мезенхимы и лимфоидного аппарата, т. е. тканей, которые содержат и вырабатывают шммуно логически компетентные клетки. В этом отношении аллергический диатез тесно смыкается с лимфатическим диатезом (П. К. Булатов, 1964). В функциональном отношении гипертрофия тканей, вырабатывающих антитела, характеризуется активацией их иммунологических ответов на самые разнообразные аллергены. При этом многие аллергены (в том числе лекарства) оказываются у людей с аллергической конституцией во -много раз более активными, чем у здоровых людей.
Образование лекарственных аллергенов в организме происходит в результате соединения лекарств с белками сыворотки крови или тканей. Процесс сенсибилизации организма этими аллергенами сопровождается (выработкой антител, а также образованием сенсибилизированных клеток лимфоидного ряда — малых и средних лимфоцитов. Накопление антител против лекарственных аллергенов является важнейшим фактором в механизме развития лекарственной аллергии анафилактического, или немедленного типа. В настоящее время известно несколько типов аллергических антител, имеющих значение в механизме лекарственной аллергии немедленного типа. Среди них наиболее изучены антитела типа преципитинов, гемагглютининов и реагинов. Аллергические антитела находятся во фракциях глобулинов IgG и IgM. Антитела, относящиеся к преципитинам, имеют значение в патогенезе лекарственной аллергии типа сывороточной болезни. Эти антитела, соединяясь с соответствующим им лекарственным аллергеном, вызывают в крови образование иммунных комплексов, которые повреждают кровеносные капилляры, оседают в лимфатических узлах, оказывают пирогенное действие. В результате развиваются характерные для -сывороточной болезни реакции в виде крапивницы, воспаления лимфатических узлов и суставов, повышения температуры тела. Во многих случаях лекарственной аллергии антитела типа преципитинов не могут быть обнаружены обычными иммунными реакциями в виде кольцепреципитации, преципитации в агаре и др. Преципитирующая сила аллергических антител в этих случаях весьма незначительна, и для их обнаружения необходимы специальные иммунологические методы. В качестве метода обнаружения этих пепреципитирующих аллергических антител при лекарственной аллергии, в частности при аллергии к пенициллину, применяется реакция пассивной гемагглютииации (Levine, 1965). Levine при ее постановке в качестве антигена использовал пенициллоил-полилизии (см. выше). По данным автора, все пациенты, получавшие пенициллинотерапию, имеют антитела к указанным выше гаптепам, обнаруживаемые в реакции пассивной гемагглютииации с эритроцитами человека нулевой группы крови.
С иммунохимической точки зрения антитела к пенициллину и пеии-цнллоил-полилизину представляют собой разные виды иммуноглобулинов. По данным Levine, 40% пациентов, получивших пенициллин, имели антитела к пенициллину, находящиеся в IgG- ж IgM-фракциях.
По данным нашей лаборатории, у 29,2% лиц с аллергией к пенициллину (у 12 из 41 больного) в реакции пассивной гемагглютииации обнаружены противопешщиллиновые антитела. У лечившихся пенициллином без аллергических осложнений эти антитела выявлены в 11,7% случаев (у 40 из 341 больного), у не лечившихся пенициллином — в 5,1% случаев (у 6 из 117 больных).
Антитела к пенициллину обнаруживались иногда методом пассивной гемагглютииации у лиц, имеющих аллергические реакции в форме анафилактического шока, крапивницы, бронхиальной астмы. У больных экземой или контактным дерматитом гемагглютииирующих антител не было. Гемаг-глютинирующие антитела бивалентны.
Антитела типа преципитинов участвуют в механизме лекарственной аллергии типа сывороточной болезни. С поливалентными антигенами они могут образовывать иммунные комплексы, или агрегаты. Образование в крови подобных иммунных комплексов или агрегатов может приводить к развитию аллергических реакций типа феномена Артюса или сывороточной болезни, в основе патогенеза которых лежит капилляротоксическое действие указанных комплексов. В результате этого действия развиваются воспалительные реакции типа феномена Артюса, а также различные кожные высыпания, лимфадениты и артриты, характерные для сывороточной болезни.
Другим видом антител, образующихся при лекарственной аллергии, являются антитела типа реагинов. Иммунохимически они относятся к группе IgA и IgE. Они обладают кожио-сенсибилизирующими свойствами и также биспецифичны. Одним концом (детерминантой) они соединяются с клетками кожи или внутренних органов, а другим концом присоединяют детермипантиую группу (гаптен) лекарственного аллергена.
Кожно-сенсибилизирующие антитела — реагины могут быть выявлены с помощью реакции Прауснитца—Кюстнера или реакции Райка. Последняя заключается в том, что здоровому человеку внутрикожно вводят сыворотку крови больного, страдающего аллергией к какому-нибудь лекарству, например, амидопирину, а затем дают ему это лекарство. В месте введения сыворотки у здорового человека, не имеющего аллергии к амидопирину, возникает аллергическая реакция в виде волдыря или инфильтрата.
В последнее время внимание исследователей привлекла реакция дегрануляции базофилов, описанная Shelley (1962). Сущность реакции заключается в том, что к взвеси лейкоцитов кролика, содержащих отлосительно много базофилов, прибавляют сыворотку крови больного лекарственной аллергией и затем — лекарство, к которому имеется повышенная чувствительность. В случае положительной пробы возникает повреждение базофилов и освобождение базофильных гранул в окружающую клетку среду. Процесс повреждения базофилов представлен на рис. 52.
Halpern и соавт. (1967) описали новый тест для определения лекарственной аллергии, называемый лимфобластической трансформацией. Культура малых лимфоцитов крови, взятой от больного лекарственной аллергией, под влиянием специфического лекарственного аллергена трансформируется в лимфобласты и плазматические клетки. Лимфоциты здоровых людей под влиянием различных лекарственных аллергенов, не превращаются в лимфобласты. Недостатком данного теста является сравнительно-длительное время (5—7 сут), в течение которого происходит трансформация лимфоцитов в лимфобласты под влиянием лекарственных аллергенов.
Применение кожных проб для диагностики лекарственной аллергии не рекомендуется. Установлено, что введение в кожу самых минимальных количеств лекарства, например, антибиотика, у чувствительных больных может вызвать очень быструю и тяжелую анафилактическую реакцию в. форме анафилактического шока, который может оказаться смертельным. В литературе имеются многочисленные описания анафилактического шока после введения в кожу пенициллина или других антибиотиков.
Следует отметить, что диагностика лекарственной аллергии довольно проста и очевидна. Достаточно собрать анамнез у больного, и непереносимость к лекарствам может быть выявлена. Описанные выше пробы с базо-филами или культурой лимфоцитов имеют значение больше для: изучения аллергической альтерации клеток или их лимфобластической трансформации под влиянием лекарств, нежели для диагностики лекарственной аллергии в клинической практике.
Профилактика лекарственной аллергии представляет собой, с нашей точки зрения, скорее организационную задачу чем проблему искусственного повышения устойчивости у чувствительных к лекарствам, людей путем, каких-либо специфических прививок.
Организация профилактической работы по предупреждению лекарст-веннной аллергии должна заключаться прежде всего во включении в учетные документы (история болезни, учетные карточки и др.) всех амбулаторных и стационарных больных специальных отметок о наличии у пих лекарственной непереносимости, а также вообще аллергии любого вида, так как лекарственная аллергия может возникнуть на фоне повышенной чувствительности к любому аллергену другого вида.. У детей,, страдающих наследственно-конституциональной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям в форме экссудативного диатеза или других проявлений аллергии, последние также обязательно должны заноситься во все видьв медицинской документации, которая будет их сопровождать в течение всей, жизни.
Не исключается возможность включения соответствующих отметок в. виде слова аллергик даже в паспорт человека с наследственно-конститу-циональной аллергией, как это применяется сейчас в некоторых странах и у нас в СССР по отношению к групповой принадлежности крови по системе АВО и резус-фактору (приказ Министерства здравоохранения СССР №32 от 10/1