Аллергические болезни     |     Нгантагонисты второго поколения

АНТАГОНИСТЫ нгрецепторов

Препараты первого поколения

Структура Н,-антагонистов существенно отличается от таковой гистамина (см. рис. 5-1). Если молекула гистамина представляет собой простое имидазольное гетероцикличное кольцо, связанное с этиламиновой группой, то Н,-антагонисты

построены из одного либо двух гетероциклических или ароматических колец, соединённых через атом сцепления (азот, кислород или углерод [3], табл. 5-2). Атом сцепления важен как компонент структурного различия между группами этих препаратов, тогда как количество алкильных замещений и гетероциклических или ароматических колец определяет их липофильность. У производных этилендиа-мина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина атомом сцепления является азот, у этаноламинов кислород, а у алкиламинов углерод [3, 16].

Фармакокинетика.

Применение высокочувствительных методов (масс-спект-рометрия, жидкостная хроматография высокого разрешения и жидкостно-газо-вая хроматография) позволило детально изучить фармакокинетику антигистаминных препаратов первого поколения у детей и взрослых [3, 10, 16]. Как правило, эти препараты быстро абсорбируются как при пероральном, так и при внутривенном применении, достигая пиковой концентрации через 2-3 ч, фармакологические эффекты проявляются в течение 30 мин после приёма. Для препаратов характерны большой объём распределения, низкое значение клиренса, метаболическая трансформация происходит в основном гидроксилировани-ем системой цитохрома р450 в гепатоцитах. Большинство Н,-антагонистов экск-ретируется в виде неактивных метаболитов с мочой в течение 24 ч после приёма. Период полужизни препаратов в плазме крови у взрослых, как правило, больше, чем у детей. Липофильная природа Hj-антагонистов первого поколения способствует прохождению плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. С проникновением в ЦНС связано большинство побочных эффектов Н,-антагонистов первого поколения. Препараты этой группы секретируются и в грудное молоко [3, 10, 16]. Основные данные о фармакокинетике наиболее часто используемых антигистаминных препаратов первого и второго поколения представлены в табл. 5-3 [17, 21].

Фармакодинамика. Нгантагонисты первого поколения конкурируют с гистамином за связывание с гистаминовыми рецепторами. Это конкурентное ингиби-рование обратимо и в значительной степени зависит от концентрации свободного препарата в плазме. В связи с тем что препараты метаболизируются до неактивных метаболитов и экскретируются с мочой, способность рецепторов к связыванию с гистамином восстанавливается. Следовательно, особое значение приобретает необходимость инструктировать пациентов о важности регулярного применения этих препаратов для достижения максимального терапевтического эффекта [3, 22]. Интересно, что низкие концентрации Н,-антагонистов in vitro угнетают активацию тКл, тогда как высокие концентрации препаратов приводят к их активации и высвобождению гистамина [23].

Дозирование. В табл. 5-4 представлены лекарственные формы и режим приёма 3 наиболее часто применяемых Н,-антагонистов первого поколения у детей и взрослых [10, 17, 24].

До получения данных по фармакокинетике этих препаратов считалось, что они имеют короткий период полувыведения, требующий для достижения терапевтического эффекта частого приёма [22]. Впоследствии стало известно, что этот показатель у хлорфенирамина, бромфенирамина и гидроксизина у взрослых превышает 20 ч, поэтому их можно применять однократно или 2 раза в день без снижения эффективности [18, 19, 21]. Возможность использования лекарственных форм с постепенным высвобождением также способствует уменьшению частоты приёма, что снижает вероятность развития побочных эффектов. Вопрос о том, обладает ли лечение препаратами с коротким периодом полувыведения в виде форм с постепенным высвобождением преимуществами перед назначением препаратов с длительным периодом полувыведения, до настоящего времени остаётся открытым [25-27].

поликлиника № 109