Фармакотерапия бронхиальной астмы
При лекарственной терапии БрА применяют адреномиметики, глюкокортикоиды, теофиллин, кромоглициновую кислоту, недокромил, холинолитики, зи-леутон, антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
Адреномиметики
Фармакологический эффект адренергических препаратов определяет их специфичность (способностью активировать а- или р-адренорецепторы), а также тип и плотность этих рецепторов в органах и тканях (табл. 22-7). Представительство типов р-адренорецепторов в разных органах существенно различно. В сердечной мышце преобладают ргадренорецепторы, стимуляция которых усиливает сократимость сердечной мышцы и частоту сердечных сокращений. Поскольку в гладких мышцах бронхов представлены в основном р2-адренорецепторы, воздействие адреномиметиков приводит к расширению бронхов. Исходя из этого, именно селективные р2-адреномиметики применяют в качестве бронхолитиков. Последовательная цепь биохимических реакций, вызываемых воздействием р-адреномиметиков (рис. 22-7), приводит к повышению внутриклеточной концентрации 3, 5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), образующегося при помощи аденилатциклазы из аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Повышение уровня цАМФ запускает последующие внутриклеточные процессы, приводящие в итоге к расслаблению гладких мышц и угнетению высвобождения медиаторов гиперчувствительности немедленного типа, что подавляет и даже предупреждает многие патофизиологические нарушения, развивающиеся при БрА. Выяснение механизмов эффекта адреномиметических агентов позволяет вести направленный поиск высокоспецифичных ЛС стимулирующей или блокирующей активности. В основе молекулярной структуры адренергических веществ лежит катехоловое ядро, состоящее из бензольного кольца с гидроксильными группами в положениях 3 и 4 и двууглеродной (а и Р) боковой амидной цепью в положении 1 (рис. 22-8). In vivo такие вещества быстро инактивируют катехол-О-ме-тилтрансфераза и сульфатаза (в кишечнике и печени). Эти ферменты модифици Таблица 22-6. Рекомендации при остром приступе бронхиальной астмы В отделении неотложной терапии
1. Для установления степени тяжести приступа обратите внимание на следующие показатели:
Способность больного выговорить фразу Участие в акте дыхания вспомогательных мышц Наличие цианоза Пульс более 120 ударов в минуту
Невозможность провести спирометрию или ПОС менее 200 л/мин Исключите передозировку р-адреномиметиков Выраженная ночная симптоматика.
2. Назначьте больному, уходящему после разрешения приступа домой, короткий курс пероральных ГК.
3. Договоритесь о последующем наблюдении.
На приёме (пункт неотложной помощи, приёмный покой)
1. Определите, нуждается ли больной в госпитализации или можно обойтись мерами в пункте неотложной помощи.
2. Назначьте регулярный приём ингаляционных р2-агонистов и ингаляционных ГК; при неэффективности добавьте ГК per os.
3. Проверьте технику использования КДИ.
4. Назначьте повторный визит.
5. Рассмотрите необходимость консультации у аллерголога-иммунолога.
руют гидроксильные структуры бензольного кольца с образованием не дающих бронхорасширяющий эффект 3-метоксирадикальных соединений. Другой инак-тивирующий фермент моноаминоксидаза воздействует на связанный с амидной группой а-углерод боковой цепи. Искусственное изменение молекулярной структуры катехоламинов позволило получить группу противоастматических препаратов (см. рис. 22-8). Модифи-
кация радикалов а-углерода боковой цепи (прокатерол и изоэтарин) или увеличение их количества в амидной группе (тербуталин, орципреналин, сальбутамол) повысили специфичность в отношении р2-рецепторов. Изменение положения гид-роксилов бензольного кольца из 3,4 в 3,5-положение уменьшило эффект метилт-рансферазы, существенно увеличив продолжительность бронхолитического эффекта. Аналогичный эффект оказала и замена гидроксильной группы салигенина в положении 3 (сальбутамол). По сравнению с первыми адренергическими препаратами (эпинефрин, эфедрин, изопротеренол), новые адреномиметики проявляют высокую специфичность по отношению к р2-адренорецепторам и оказывают более продолжительное бронхорасширяющее действие. Большинство из них активно при пероральном приёме, а также в виде ингаляций и при парентеральном введении. У салметерола за счёт длинной боковой цепи высокоспецифичная связь с р2-рецеп-тором поддерживается в течение 12 ч, что позволяет принимать его 2 раза в день. Инактивируется салметерол в печени путём гидроксилирования. Интенсивно исследуется толерантность и резистентность к адреномиметикам при длительном их применении [ 152-154]. При ДСПТИП было показано, что 13-недельный приём ингаляционных форм сальбутамола и изопротеренола приводил к появлению тахифилаксии к сальбутамолу (но не изопротеренолу), что проявилось в снижении продолжительности бронхолитического ответа с 240 до 168 мин [ 154]. В то же время пиковая величина бронхолитического ответа при этом не изменялась. Максимальные проявления тахифилаксии развивались к четвёртой неделе лечения, не увеличиваясь при продолжении использования сальбута-мола в последующем. Продолжительность бронхолитического ответа через 13 нед приёма ЛС у сальбутамола была существенно дольше, чем у изопротеренола. Проведённое исследование показывает, что препарат сохраняет бронхолитический эффект даже при длительном применении, а выраженная тахифилаксия при приёме сальбутамола встречается крайне редко. В качестве одной из причин увеличения смертности от БрА рассматривают передозировку р-адреномиметиков вследствие ложного представления больных о безопасности препаратов [53, 107, 108). Эпинефрин, стимулируя и а-, и р -адренорецепторы, обладает достаточным брон-хорасширяющим свойством, что вкупе с быстрым началом эффекта делает его препаратом выбора при лечении острого приступа БрА. Рекомендуемая доза для взрослых 0,3 мл 0,1% раствора подкожно, у детей и новорождённых 0,01 мл/кг веса, но не более 0,25 мл. Повторные дозы вводят при необходимости через 15-30 мин. Эпинефрин эффективен и при ингаляционном применении, но в связи с наличием селективных р2-агонистов в аэрозолях практически не используется. При применении эпинефрина могут развиться побочные эффекты в виде тахикардии, возбуждения, тремора. АД, повышенное во время приступа, часто снижается после инъекции эпинефрина, что связано с купированием бронхоспазма, а также расслаблением гладких мышц сосудов в скелетных мышцах и снижением таким образом периферического сосудистого сопротивления. Заболевания сердца или артериальная гипертензия не исключают возможности применения эпинефрина при выраженном бронхоспазме, хотя при этом требуется особая осторожность. В связи с быстрым метаболизмом эпинефрина препарат может вводиться повторно (обычно не более 1-2 раз). Бронхолитический эффект вводимого подкожно эпинефрина не превосходит действия аэрозольных адреномиметиков, но при выраженной обструкции, затрудняющей вдох, парентеральное применение может оказаться предпочтительнее. Таким образом, несмотря на то, что эпинефрин относится к препаратам "старого" поколения, он сохраняет своё место в терапии острого приступа БрА. Эфедрин. Хотя эфедрин по бронхолитической активности уступает изопроте-ренолу и эпинефрину, в связи с относительно продолжительным (3-6 ч) действием и эффективностью при пероральном приёме его до сих пор используют в клинической практике. Препарат проявляет бронхолитическую активность через 1 ч после приёма, достигая пика активности через 23 ч. Продолжительное действие эфедрина связано с его структурой: наличие в боковой цепи метальной группировки и отсутствие гидроксильных групп (положения 3,4) в бензольном кольце придаёт ему устойчивость к моноаминоксидазе и катехол-О-метилтрансферазе (см. рис. 22-8). Эфедрин обладает как прямым, так и непрямым адреномимети-ческим свойством. Препарат входит в состав большого количества многокомпонентных патентованных противоастматических препаратов. Рекомендуемые дозировки: для взрослых 25 мг 4 раза в день, детям от 0,5 до 1 мг/кг каждые 6 ч. Побочные эффекты, за исключением стимулирующего действия на нервную систему, аналогичны вызываемым эпинефрином, но менее выражены. В последнее время (в связи с появлением ингаляционных препаратов селективных р2-адрено-миметиков) использование содержащих эфедрин ЛС снижается. По эффективности 25 мг эфедрина соответствуют 2,5 мг тербуталина. Пирбутерол (Maxair) селективный р2-агонист, структурно сходный с саль-бутамолом. КДИ содержит 300 доз препарата по 200 мкг каждая; специальное устройство аутохейлер (Maxair autohaler), содержащий 40 или 80 доз пирбу-терола, более удобно для использования. Максимальная доза 2 ингаляции каждые 46 ч. Препарат разрешён к применению в США у взрослых и детей старше 12 лет. Орципреналин выпускают в виде таблеток и сиропа, а также КДИ и раствора для ингаляций через небулайзер. Доза для взрослых при приёме per os составляет от 10 до 20 мг каждые 6-8 ч, детям от 6 до 9 лет (или с массой тела неболее
Эликсир сальбутамола, содержащий 2 мг препарата в 5 мл, назначают детям в дозе от 0,2 мг/кг до 2 мг 3 раза в день. КДИ, содержащий 90 или 100 мкг препарата в одной ингаляции, применяют по 2 дозы 4-6 раз в день. Выраженный бронхолитический эффект, отмечаемый уже через 15 мин, достигает максимума через 60-90 мин, сохраняясь в течение 3-6 ч. При пероральном приёме пик бронхо-расширяющего эффекта наступает через 2-3 ч, продолжительность действия 6 ч и более. Побочные эффекты аналогичны наблюдаемым при приёме других Р2-агонистов. Прииспользовании небулайзера 3 мл оффицинального 0,083% раствора ингалируют в течение 3 мин. Используют также разведённый 0,5% раствор препарата (0,5 мл разводят 0,9% раствором NaCl до 3 мл). Для регулярного приёма можно использовать 0,5 мл раствора сальбутамола, разведённого в 2 мл раствора кромогликата (интала). Для непрерывной ингаляции сальбутамола при неотложной терапии острого приступа БрА можно использовать и следующую схему: 7,7 мл 0,5% раствора сальбутамола разводят в 100 мл 0,9% раствора NaCl. Подают этот раствор насосом со скоростью 1421 мл/ч через небулайзер со 100% кислородом. Битолтерол этерифицированная форма активного вещества колтерола, относится к пролекарствам. Процесс деэтерификации происходит в лёгких. Препарат назначают взрослым и детям старше 12 лет, применяют по 2-3 ингаляции (содержащие по 370 мкг битолтерола) каждые 6 ч. Ампулы с раствором для использования через небулайзер содержат 2 или 4 мл препарата; в отличие от сальбутамола смешивание с раствором кромогликата не допускается. Фенотерол селективный р2-адреномиметик, структурно сходный с орцип-реналином. Выпускается в виде КДИ (по 2 ингаляции не чаще 4 раз в день), а также 0,5% раствора для применения через небулайзер. При расходовании больными более одного баллончика КДИ в месяц отмечено увеличение количества смертельных исходов [108]. Прокатерол представлен в виде ингалятора, содержащего 200 доз препарата по 10 мкг активного вещества в каждой. Рекомендуемая доза 2 ингаляции каждые 68 ч, начало действия через 5 мин. Салметерол ингаляционный р2-агонист пролонгированного действия, применяют по 2 ингаляции (содержащие по 25 мкг препарата) каждые 12 ч. КДИ содержат 60 или 120 доз препарата. Назначается взрослым и детям старше 12 лет в качестве поддерживающей бронхолитической терапии, но не для купирования острого приступа. Применение салметерола не исключает использования короткодействующих р2-агонистов. Наиболее эффективно назначение салметерола в комбинации с противовоспалительными противоастматическими препаратами*. Наряду с салметеролом в России зарегистрирован ингаляционный Р2-адреномиметик пролонгированного действия формотерол.