Иммунохимические основы лекарственной аллергии
Лекарственные средства как иммуногены
Аллергенные свойства Л С в значительной мере зависят от их химического строения. По мере увеличения молекулярной массы и сложности молекулы способность индуцировать иммунный ответ возрастает. Высокомолекулярные Л С (гете-рологичные сыворотки, химопапаин, стрептокиназа, аспарагиназа, инсулин) относятся к полноценным Аг и способны вызывать развитие иммунного ответа, в том числе реакций гиперчувствительности. У веществ с мол. массой <4 кД им-муногенность низка или отсутствует вовсе [27]. Большинство ЛС простые органические вещества с низкой мол. массой (<1 кД). Чтобы такое низкомолекулярное вещество (гаптен) приобрело свойства иммуногена, препарат (или его метаболиты) должен связаться с макромолекуляр-ным носителем, часто при помощи ковалентных связей. В этом случае простое химическое вещество в присутствии высокомолекулярного носителя становится иммуногенным и индуцирует развитие иммунного ответа, определяя его специфичность. Активно связываются с белками антибиотики р-лактамного ряда, но большинство ЛС неспособно формировать стабильные иммуногенные комплексы. В качестве гаптенов большинства ЛС выступают их реактогенные метаболиты продукты метаболизма исходного вещества, приобретающие иммуногенность после соединения с молекулой носителя. Эти обстоятельства, а также необходимость процессинга Аг могут объяснить относительно низкую распространённость лекарственной аллергии, а также отрицательные результаты кожных проб и других иммунологических тестов с неизменёнными ЛС, что на практике в большинстве случаев не позволяет прогнозировать или идентифицировать аллергическую природу реакции на ЛС. В качестве модели лекарственной гаптенизации наиболее изучена аллергия на пенициллин [28]. Установлена главная гаптенная детерминанта сульфаниламидов Ы4-сульфонамидоил [29]. К сожалению, для большинства Л С соответствующие гаптены до настоящего времени не установлены. Чтобы вызвать реакцию гиперчувствительности, Аг должен быть поливалентным (иметь множество мест связывания), что позволяет связываться с молекулами IgE- и IgG-AT или рецепторами лимфоцитов. Для инициации иммунного ответа и формирования гиперчувствительности необходимо, чтобы в результате взаимодействия свободной молекулы ЛС или его метаболита (гаптена) с макро-молекулярным носителем образовался поливалентный конъюгат гаптенноситель. Избыток одновалентных остатков (свободного ЛС или метаболитов) может подавлять иммунный ответ из-за конкуренции с поливалентными конъюгатами за те же рецепторы, поэтому соотношение концентраций свободного и связанного с носителем вещества определяет вероятность развития, силу и скорость проявления аллергических реакций на ЛС. На вероятность проявления таких реакций влияет также и дегаптенизация удаление гаптенов с молекул носителя под действием ферментов плазмы [30]. Некоторые низкомолекулярные ЛС (аминогликозиды, четвертичные аммонийные миорелаксанты) имеют достаточное расстояние между детерминантами, чтобы действовать в качестве двухвалентных Аг и без конъюгации с молекулой-носителем [31].
Иммунный ответ на лекарственные средства
ЛС индуцируют развитие иммунного ответа довольно часто, но клинические проявления реакции гиперчувствительности отмечены лишь у немногих больных. Например, появление специфических AT выявлено у большинства больных, принимавших пенициллин и инсулин, но в большинстве случаев это не вызывает развития аллергических реакций или снижения эффективности указанных средств. Механизмы иммунопатологии, вызванной лекарственными средствами ЛС могут вызывать все типы иммунологических реакций в соответствии с классификацией Джелла и Кумбса [32]. Реакция на каждый препарат возможна по нескольким механизмам, но доминирует, как правило, какой-либо один из них. Сведения об иммунопатологических изменениях при лекарственной аллергии в соответствии с классификацией Джелла и Кумбса представлены в табл.17-4. Пенициллин способен вызывать большинство из этих реакций. Среди примеров реакций типа I после введения пенициллина анафилаксия и крапивница. Реакции типа II могут проявляться в виде гемолитической анемии, возникающей при лечении пенициллином в высоких дозах. КIII типу относится сыворо-точноподобная болезнь, в связи с широким использованием пенициллина становящаяся одной из наиболее часто встречаемых реакций. Наконец, АллКД, развивающийся после местного применения пенициллина, представляет реакцию IV типа.
Иммунопатологические реакции на лекарственные средства
Тип реакции__Иммунный механизм__Клинические проявления
I Немедленные генерализованные Анафилаксия, крапивница, реакции, опосредованные тКл ангионевротический отёк, IgE-зависимый (анафилактический) БрА, ринит IgE-независимый (псевдоаллергия)
II Цитотоксические реакции, Иммунные цитопении опосредованные AT (IgG и IgM); как правило, с участием комплемента
III Реакции, обусловленные иммунными Сывороточная болезнь, комплексами васкулит
IV Реакции, обусловленные Т- АллКД; экзантемы; лимфоцитами; лимфокины воспалительные поражения
некоторых органов