Аллергические болезни     |     Генерализованный эксфолиативный дерматит

Крапивница и ангионевротический отёк

Крапивница с ангионевротическим отёком или без него занимает второе место по встречаемости среди поражений кожи, вызванных приёмом ЛС. Заболевание может развиваться как самостоятельное или как составной компонент генерализованной реакции (АнШ или сывороточной болезни). Эти поражения могут развиваться по IgE-опосредованному механизму, а также как проявления псевдоаллергического высвобождения медиаторов. Третья часть всех случаев уртикарных реакций, связанных с приёмом ЛС, обусловлена |3-лактамными антибиотиками с аллергическим механизмом развития, а остальные две трети приходятся на долю НПВС, индуцирующих псевдоаллергические механизмы [94]. Крапивница может развиться спустя непродолжительное время после начала использования ЛС, хотя её появление может быть отсрочено на несколько дней. Обычно отдельные элементы сыпи держатся не более 24 ч, а новые элементы могут появляться на других участках тела в течение 1-2 нед. Если отдельные элементы сыпи сохраняются более 24 ч, а также в тех случаях, когда сыпь персисти-рует более 2 нед, следует исключить другое заболевание (например, уртикарный васкулит). У всех больных хронической крапивницей, сохраняющейся более 6 нед, необходимо исключать лекарственную аллергию.

Ангионевротический отёк чаще развивается одновременно с крапивницей, но может проявляться и самостоятельно. Среди больных, госпитализированных по поводу изолированного ангионевротического отёка, наиболее часто в качестве причины выступает применение ингибиторов АПФ [95]. Риск развития ангионевротического отёка у больных, получающих такую терапию, оценивается в 0,10,2% [96]. Ангионевротический отёк обычно развивается на лице и в области ротоглотки, что может привести к острой обструкции ВП, требующей немедленного вмешательства. Большинство эпизодов развивается на первой неделе лечения ингибиторами АПФ, хотя возможно развитие и на значительно более поздних сроках (имеется сообщение о появлении ангионевротического отёка через два года от начала лечения) [97]. Механизм развития такого ангионевротического отёка состоит в потенцировании ингибиторами АПФ эффектов брадикинина [98]. Лечение эпинефрином, антигистамин-ными препаратами и ГК может быть неэффективным, и врач должен помнить о возможном развитии острого оттёка гортани с развитием дыхательной недостаточности, требующей срочного хирургического вмешательства. Развитие ангионевротического отёка основание для исключения назначения любых ингибиторов АПФ.

Аллергический контактный дерматит

Аллергический контактный дерматит (АллКД) клеточно-опосредованная иммунная реакция IV типа; АллКД могут вызывать как сами Л С, так и компоненты, входящие в состав лекарственных форм, наносимых на кожу (см. табл. 17-4). Клинические проявления, а также диагностика при помощи аппликационного теста аналогичны используемым при АллКД другой этиологии (см. главу 18). Следует исключать диагноз АллКД в тех случаях, когда нанесённый на кожу препарат не только не вызывает улучшения, но и усугубляет течение основного кожного заболевания. Повышенный риск развития АллКД отмечен у больных с застойным дерматитом, язвами на нижних конечностях, перианальным дерматитом, экземой кистей рук [99].

Обычно заболевание связывают с применением неомицина, бензокаина или этилендиамина, реже других веществ (парабеновые эфиры, мертиолят, антигистаминные препараты, бацитрацин, а также солнцезащитные средства и местные ГК)[100]. Неомицин относится к антибиотикам, наиболее широко используемым для местного лечения, в связи с чем именно он чаще всего выступает как причина АллКД среди антимикробных препаратов. Другие аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетромицин) могут вызывать перекрёстные реакции, хотя из этого правила есть исключения [101]. При системном применении одного из указанных препаратов у больных с аллергией на неомицин может развиться генерализованный дерматит контактного типа. Многие из больных с аллергией на неомицин реагируют также на бацитрацин. Помимо неомицина, в качестве причин АллКД часто выступают пенициллин, сульфаниламиды, левомицетин, производные оксихинолина. Среди анестетиков наиболее часто вызывает АллКД бензокаин (производное л-аминобензойной кислоты), входящий в состав многих безрецептурных средств: солнцезащитных кремов, препаратов, применяемых при контакте с ядовитым плющом, для местного обезболивания, средств, уменьшающих раздражение ротоглотки, применяемых при геморрое. Чувствительные к бензокаину больные могут перекрёстно реагировать на другие местные анестетики на основе эфиров и-аминобензойной кислоты (например, прокаин, тетракаин). Приемлемой заменой в этих случаях служат анестетики на основе амидной структуры л идо каин, бупивакаин и др. Такие больные могут реагировать и на другие соединения, содержащие аминогруппу в пара-положении, например некоторые виды красителей для волос (пара-фенилендиамин), анилиновые красители, сульфаниламиды. Достаточно часто АллКД вызывает этилендиамин, используемый в качестве стабилизатора в комбинированных кремах, содержащих антибактериальные антибиотики, ГК, нистатин. У этих больных системное применение медикаментов, содержащих этилендиамин (аминофиллин, гидроксизин, трипеленнамин) может привести к генерализованным кожным поражениям [102]. Менее часто развитие АллКД связано с сенсибилизацией к парабеновым эфира м, используемым в качестве консервантов для кремов с ГК [103]. Описаны местные и даже общие реакции на мертиолят, применяемый как консервант для некоторых вакцин [104]. Системное введение антигистаминных препаратов редко вызывает сенсибилизацию; вместе с тем при местном применении они обладают высокой сенсибилизирующей активностью. В большинстве случаев Алл КД к препаратам местных ГК вызван не самими гормонами, а другими компонентами мазей и кремов. Таким образом, следует свести к минимуму препараты, обладающие высокой сенсибилизирующей активностью при местном применении (неомицин, бензо-каин, антигистаминные) у больных хроническими дерматозами (например, застойным дерматитом, экземой кистей рук). Детальный обзор по АллКД, вызванному Л С, можно найти в других источниках [105].

Фиксированные высыпания, вызванные лекарственными средствами

В отличие от других индуцируемых ЛС дерматозов фиксированные высыпания относятся к патогномоничным для лекарственной гиперчувствительности. Термин фиксированные отражает особенности рецидивирования: при повторных контактах с Л С высыпания имеют тенденцию повторяться каждый раз на том же самом месте. Обострение фиксированного дерматита может вызвать также введение вещества со сходной антигенной структурой. В типичных случаях кожные поражения представлены элементами округлой или овальной формы размерами от нескольких миллиметров до 2530 см, элементы имеют чёткие границы. Появившийся на начальной стадии отёк сменяется эритемой, которая позже темнеет, приобретая вид пурпурно-красного приподнятого уплотнения. Иногда повреждённые участки могут иметь вид экзематозных, уртикарных, везикуло-буллёзных, геморрагических или узелковых элементов. Поражения слизистых оболочек (в частности, полости рта и половых органов) встречаются редко. Как правило, поражается единичный участок кожи, при продолжении применения ЛС количество высыпаний увеличивается. Поражения кожи развиваются через 0,58 ч (в среднем 2,1 ч) после повторного введения ЛС и держатся в течение 2-3 нед после отмены, оставляя транзиторную десквама-цию и гиперпигментацию. Механизм развития этого состояния неизвестен; предполагают, что повреждение кератиноцитов может быть следствием реакции АТ-опосредованной клеточной цитотоксичности [106]. Чаще всего фиксированный дерматит вызывают фенолфталеин, барбитураты, сульфаниламиды, тетрациклин и НПВС. Так как повреждения и их последствия не приводят к серьёзным неблагоприятным последствиям, лечение сводится к отмене ЛС. Местные ГК могут уменьшить выраженность реакции, не влияя на течение дерматита [100].

Поражения, напоминающие многоформную эритему

Для этого гетерогенного по своим проявлениям синдрома предложена следующая классификация: доброкачественно протекающее поражение кожи с повреждениями слизистых оболочек или без них малая многоформная эритема (ЕМ minor); более выраженные кожные реакции со значительными очагами повреждения слизистых оболочек (не менее двух) и общими симптомами большая многоформная эритема (ЕМ major) [107]. Так, синдром Стивенса-Джонсона стал синонимом ЕМ major. Кроме того, по мнению некоторых групп исследователей, к наиболее выраженной форме данного заболевания относится и синдром Лайелла, хотя существует мнение, что этот синдром должен рассматриваться как отдельная нозологическая форма. ЕМ minor проявляется симметричными эритематозными высыпаниями на тыльных поверхностях кистей и стоп, разгибательных поверхностях предплечий и голеней, ладонях и подошвах. Поражённые участки редко располагаются на лице или волосистой части головы. Зуд или болезненность в местах высыпаний практически отсутствуют. Это состояние встречается чаще у взрослых в возрасте от 20 до 40 лет и нередко носит рецидивирующий характер. Поражение слизистых оболочек обычно ограничено полостью рта. В типичных случаях поражения вначале выглядят в виде красных отёчных папул, напоминающих крапивницу и приобретающих "кокардообразный" внешний вид с образованием концентрических зон сероватого цвета изнутри и эритематозных по периферии. Сыпь обычно исчезает в течение 24 нед, оставляя небольшую пигментацию. Симптомы системного характера выражены незначительно или отсутствуют. Предполагают, что наиболее часто заболевание вызвано вирусом простого герпеса, поэтому для предупреждения рецидива ЕМ minor рекомендуют пероральное введение ацикловира [108]. Большинство случаев многоформной эритемы, вызванной ЛС, приводит к более выраженным проявлениям, классифицируемым как ЕМ major или синдром Стивенса-Джонсона. Для этой буллёзно-эрозивной формы типично наличие продромального периода в виде лихорадки, головной боли и общего недомогания. Более характерный и постоянный признак, чем кожные высыпания, повреждение слизистых оболочек, выраженная болезненность которых создаёт трудности в питании больных. Поражения кожи при ЕМ major имеют более обширный характер, часто располагаясь на туловище. Типичный признак для этого синдрома поражение красной каймы губ с образованием серозно-геморраги-ческих струпьев. У 85% больных развиваются поражения конъюнктивы, варьирующие от гиперемии до обширных псевдомембранозных образований. К серьёзным осложнениям при поражении глаз относится "сухой" кератит, эрозии роговицы, увеит, вплоть до перфорации глазного яблока. Стойкое поражение зрения развивается примерно у 10% больных. Менее часто в процесс вовлекаются слизистые оболочки носовых ходов, аноректальной и вульво-вагинальной области, уретры. Может поражаться эпителий трахеобронхиального дерева и пищевода, приводя к образованию стриктур. Реже наблюдаются поражения внутренних органов печени, почек, лёгких. ЕМ major имеет более затяжное течение, реконвалес-ценция наступает не ранее чем через 6 нед [ 107]. Среди больных с тяжёлыми формами заболевания летальность может достигать 10%. В большинстве случаев непосредственной причиной смерти является сепсис. Патогенез процесса не слишком ясен, хотя патоморфологические находки свидетельствуют об участии иммунных механизмов. В поверхностных сосудах обнаружены отложения СЗ, IgM и фибрина [109]. В отличие от иммунокомп-лексного васкулита, при котором клеточный инфильтрат состоит преимущественно из полиморфноядерных лейкоцитов, при многоформной эритеме вокруг поверхностных сосудов кожи образуются инфильтраты из мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоцитов) [110]. Присутствие активированных С08+-лимфоцитов позволяет предположить участие реакций клеточно-опосредованной цитотоксичности по отношению к эпидермальным клеткам [111]. ЛС или его метаболит могут связываться с клеточной поверхностью, индуцируя появление лимфоцитов, сенсибилизированных к комплексу ЛС с белками клеточной мембраны. Причиннозначимая роль ЛС убедительно доказана по крайней мере для половины случаев синдрома Стивенса-Джонсона [92]. Наиболее часто вызывают развитие большой многоформной эритемы и синдрома Лайелла сульфаниламиды, особенно ко-тримоксазол (в России сульфален), противосудорожные препараты (особенно карбамазепин), барбитураты, фенилбутазон, пироксикам, ал-лопуринол, аминопенициллины, а также цефалоспорины, фторхинолоны, ван-комицин, противотуберкулёзные средства и НПВС. В типичных случаях заболевание проявляется на 1-3-й неделе применения соответствующего Л С. Для успешного лечения синдрома Стивенса-Джонсона, вызванного применением ЛС, необходимо раннее назначение высоких доз ГК (160-240 мг метилп-реднизолона в день) [112], ускоряющих выздоровление и не вызывающих существенных побочных эффектов, способствующих выживанию 100% больных без каких-либо серьёзных остаточных явлений. При возникновении серьёзных побочных реакций на ЛС (синдромов Стивенса-Джонсона, Лайелла, эксфолиативного дерматита) применение в последующем подозреваемого ЛС с целью установления его переносимости недопустимо.