Нгантагонисты второго поколения

Структура. В связи с тем что новый класс неседативных антигистаминных препаратов не вписывается в какую-либо из классификаций по химической структуре препаратов первого поколения, он был выделен в отдельную группу, названную Н1-антагонистами второго поколения. Их структурные и фармакокинети-ческие характеристики способствуют снижению вероятности побочных эффектов и как следствие лучшей переносимости больными [28, 29]. Из препаратов второго поколения в России зарегистрированы терфенадин, фексофенадин, астеми-зол, лоратадин, эбастин, акривастин и цетиризин. Последний относят к препаратам со слабым седативным эффектом, тогда как остальные к группе неседативных средств. Терфенадин уже снят с фармацевтического рынка ряда стран и заменён фексофенадином, фексофенадин имеет более выраженный профиль безопасности. К препаратам второго поколения близок оригинальный отечественный антигистаминный препарат хифенадин хинуклидил-3-дифенилкарбинола гидрохлорид. В табл. 5-5 представлены названия препаратов и сходство их химической структуры с известными ЛС, в том числе антигистаминными препаратами первого поколения, а на рис. 5-2 показана их структура по отношению к препаратам первого поколения [10, 30, 31]. Фармакокинетика. Сведения о фармакокинетике препаратов второго поколения в сопоставлении с антагонистами первого поколения представлены в табл. 5-3 [17, 29, 32-38]. Терфенадин, астемизол и лоратадин хорошо всасываются из ЖКТ, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови уже через 12 ч после приёма [17, 32, 33]. Препараты второго поколения подвергаются активному метаболизму в печени. Астемизол последовательно проходит стадии окислительного деалкилирования, ароматического гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой через систему цитохромов p450-CYP3A4 [39]. Основной активный метаболит астемизола N-десметиластемизол с периодом полувыведения 9,5 сут. Терфенадин метаболизируется путём окисления и окислительного деалкилирования через систему p450-CYP3A4 с образованием активного кислого метаболита (MDL 16, 455; фексофенадин) и неактивного метаболита (MDL 4829) [38]. Антигистаминная активность кислого метаболита терфенадина составляет одну треть таковой исходного соединения [32, 40]. Ббльшая часть (>60%) метаболитов астемизола и терфенадина выводится из организма с калом и жёлчью [32, 39]. Основное количество фексофенадина экскретируется с калом и мочой в неизменённом виде. Особенностью астемизола является большой период полувыведения, составляющий 18-20 сут по сравнению с терфенадином (4,5 ч), хотя антигистаминный эффект последнего длится дольше его периода полувыведения [39, 40]. Хотя период полувыведения терфенадина у детей короче, чем у взрослых [41], и составляет всего 2 ч, он равноэффективен для взрослых и детей. Лоратадин также активно метаболизируется в печени системой p450-CYP3A4 до активного метаболита дезкарбоэтоксилоратадина [37, 38]. Этот препарат отличается от терфенадина и астемизола тем, что при блокировании цитохрома

p450-CYP3A4 может подвергаться метаболической трансформации при участии другого изофермента CYP2D6. Этот альтернативный путь метаболизма предупреждает кумуляцию препарата у больных с нарушением функций печени, а также у получающих сопутствующую терапию ЛС, угнетающими микросомальную ок-сигеназу [38]. Цетиризин выделяется с мочой, причём до 50% в неизменённом виде. Препарат в незначительной степени подвергается биотрансформации в печени. У больных с нарушением функции почек рекомендуют корректировать дозу.

Внимание к метаболизму терфенадина было привлечено в 1990 г. Комиссией по ЛС и пищевым продуктам (Food and Drug Administration, FDA) США в связи с появлением сообщений, в которых развитие злокачественных сердечных аритмий, таких как torsade depointe, связывалось с приёмом терфенадина [38]. К июлю 1992 г. было описано уже 44 случая побочных кардиотоксических эффектов, 9 из которых привели к летальному исходу, в том числе 3 явились результатом передозировки препарата [38]. При углублённом изучении проблемы оказалось, что терфенадин приводит к увеличению времени нормальной реполяризации, что проявляется на ЭКГ в виде увеличения интервала QГ[38]. Впоследствии выяснилось, что астемизол и его активный метаболит также угнетают Ik (отсроченный выпрямляющий ток) и вызывают увеличение интервала Q-T. Ретроспективный анализ вызванных терфенадином осложнений со стороны сердца позволил выделить факторы риска, способствующие проявлению кардиотоксического эффекта препарата [38]. К ним были отнесены передозировка (большинство смертельных исходов наблюдалось при превышении дозы препарата в 6-60 раз), одновременный приём препаратов, угнетающих систему цитохрома CYP3A4 (антибиотики-макролиды, исключая азитромицин, и пероральные противогрибковые препараты), нарушение функции печени, употребление алкоголя, электролитные нарушения (гипокалиемия и гипомагниемия), а также наличие сопутствующих тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний [38]. У лоратадина кардиотоксичес-кий эффект отсутствует, что, вероятно, связано с тем, что его метаболизм происходит с участием двух изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4) [38]. Лоратадин и цетиризин безопфны при одновременном приёме как с антибиотиками-макролида-ми (например, эритромицином), так и с противогрибковыми препаратами (в частности, кетоконазолом) [38]. Фексофенадин, метаболит терфенадина, выпускаемый как самостоятельный антигистаминный препарат, также не оказывает влияния на величину интервала QT.

Фармакодинамика.

В отличие от препаратов первого поколения, антигиста-минные препараты второго поколения не являются простыми конкурентными антагонистами гистаминовых рецепторов; их связывание и диссоциация происходят медленно и неконкурентным способом. Высокие концентрации гистамина не вытесняют препараты из связанного с рецептором состояния [29, 42]. H1-антагонисты вто1к)го поколения оказывают выраженное угнетающее действие на развитие воспалительной реакции, подавляя отёк и гиперемию [38, 43, 44]. Благодаря липофобным свойствам Н1-антагонисты второго поколения практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем их действие ограничивается влиянием на Н,-рецепторы периферической, но не центральной нервной системы [30, 45]. Препараты второго поколения не связываются с другими типами гистаминовых рецепторов [3, 42, 43]. Дозирование. Антигистаминные препараты второго поколения выпускаются только в пероральной форме, их применяют 1 или 2 раза в день (см. табл. 5-4) [10, 17]. Показано, что терфенадин одинаково эффективен в предупреждении симптомов АллР и угнетении вызванного внутрикожным введением гистамином отёка и гиперемии как при однократном (120 мг), так и при двукратном приёме по 60 мг [46, 47]. Во избежание проблем с всасыванием препаратов астемизол и лоратадин следует принимать на голодный желудок. Эффективность терфенадина, фексофенадина и цетиризина не зависит от приёма пищи. Антигистаминная активность всех описанных препаратов примерно одинакова и сопоставима с таковой препаратов первого поколения.