Пищевая аллергия
Анна М. Дитто, Лесли К. Граммер Заметки для практикующих врачей
IgE-опосредованная пищевая аллергия проявляется в виде острой крапивницы, ангионевротического отёка, приступов БрА или анафилактического шока. Симптомы, развивающиеся через несколько дней после контакта с пищевыми аллергенами, не связаны с IgE-опосредованной аллергией. Диагноз пищевая аллергия подразумевает иммунные механизмы непереносимости пищевых продуктов. IgE-опосредованная пищевая аллергия может вызывать угрожающие жизни анафилактические реакции. Наиболее часто анафилактические реакции на пищевые продукты вызывают орехи, ракообразные и рыба; у некоторых больных чувствительность к аллергенам сохраняется на протяжении всей жизни. Аллергия на молоко, яйца и сою, встречающаяся у детей раннего возраста, в большинстве случаев спонтанно исчезает ко 23-м году жизни. Комплекс экстренных мер при анафилактическом шоке, вызванном аллергией на пищевые продукты, включает срочное введение эпинефрина, преднизона, гидроксизина или другого антигистаминного препарата и немедленную госпитализацию. Больным с анафилактическими реакциями на пищевые продукты в анамнезе следует соблюдать особую осторожность при постановке кожных проб с аллергенами. Положительные результаты кожных проб с пищевыми аллергенами свидетельствуют только о наличии IgE-AT к определённым продуктам и не обязательно коррелируют с клиническими проявлениями. Следует учитывать, что достаточно часто иммунологические исследования не подтверждают жалоб больных на пищевую аллергию. В связи с тем что как необоснованное исключение определённых пищевых продуктов из рациона, так и их употребление страдающими пищевой аллергией может привести к серьёзным неблагоприятным последствиям, следует внимательно отнестись к рассматриваемым в данной главе синдромам. Под термином побочные реакции, вызванные пищевыми продуктами, понимают любые неблагоприятные реакции, возникающие при употреблении пищевого продукта или пищевой добавки [1J; только часть реакций развивается в результате истинной пищевой аллергии. Пищевой аллергией называют вызванную приёмом пищевого продукта побочную реакцию, в основе которой лежат иммунные механизмы. Пищевая непереносимость любая побочная реакция на пищу, не связанная с иммунным ответом. Последняя может быть результатом фармакологической активности продукта (например, кофеин для легковозбудимого кишечника или индуцированная тирамином тошнота, рвота и головная боль), воздействия токсинов, содержащихся в продукте при неправильной обработке (например, гистаминовое отравление при употреблении рыбы, стафилококковое пищевое отравление), или метаболических расстройств (например, при недостаточности ферментов расщепления лактозы, при фенилкетонурии).
Распространённость
Точные данные о распространённости пищевой аллергии неизвестны. Среди больных атопическими заболеваниями каждый 4-й предъявляет жалобы на побочные реакции, связанные с употреблением пищевых продуктов [2]. Однако несмотря на то что 28% опрошенных матерей отметили у своих детей по крайней мере по одному эпизоду пищевой аллергии [3], только у 8%, или 1/3 из них, реакции на пищевые продукты оказались достоверными (двойной слепой провокационный тест с использованием плацебо ДСПТИП) [3]. При обследовании более чем 1700 детей в Дании на первом году жизни признаки аллергии на коровье молоко отмечены у 6,7%, однако при проведении провокационного теста они были подтверждены только у 2,2% обследованных [4]. Распространённость пищевой аллергии во всей популяции варьирует от 0,3 до 7,5% [5]. У взрослых распространённость пищевой аллергии не превышает 1-2%.
Смертельно опасная пищевая анафилаксия
Среди всех проявлений пищевой аллергии наиболее распространены IgE-обус-ловленные реакции типа I [6]. Проявляясь обычно через несколько минут или в пределах первого часа, реакции на пищевые продукты при немедленной гиперчувствительности могут носить и отсроченный характер, развиваясь через 46 ч после контакта с аллергеном [7]. К наиболее тяжёлым проявлениям IgE-onocpe-дованной пищевой аллергии относится анафилактический шок, который может привести к летальному исходу. В сводке [8] описано 13 случаев тяжёлых анафилактических реакций на пищевые продукты у детей и подростков, в том числе с летальными исходами. Угрожающие жизни анафилактические реакции вызывали арахис, лесные орехи, рыба и ракообразные. Среди факторов, повышающих вероятность летального исхода, авторы называют сопутствующую БрА, а также запоздалое введение эпинефрина. Задержка с введением эпинефрина, а также применение при лечении только антигистаминных препаратов зарегистрированы в другой сводке [9] при анализе 7 случаев вызванного пищевыми продуктами анафилактического шока с летальным исходом у взрослых. •
Патогенез
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) контактирует с множеством чужеродных белков, в том числе бактериального, паразитарного, вирусного и пищевого происхождения. Функция ЖКТ переваривание пищи с образованием доступных для всасывания форм, представляющих собой источник энергии и роста. Наряду с этим ЖКТ выполняет функцию защитного барьера для любых патогенов, поступающих этим путём, а также определяет толерантность к чужеродным белкам, содержащимся в пище. Тот факт, что ЖКТ ежедневно подвергается воздействию множества потенциальных аллергенных белков, а гиперчувствительность к пищевым продуктам встречается крайне редко, свидетельствует об эффективности функционирования защитных систем ЖКТ.
Уменьшение системного воздействия чужеродных Аг обеспечивают иммунные и неиммунные барьерные системы ЖКТ. Неиммунные, или механические, включают желудочную секрецию соляной кислоты и протеолитические ферменты. Последние расщепляют белки до менее антигенных молекул путём уменьшения их размера [10] или изменения структуры [4, 10]. Среди физических барьеров продукция и секреция слизи, а также перистальтика, снижающие вероятность контакта потенциальных аллергенов со слизистой оболочкой ЖКТ [10]. Эпителий кишечника препятствует всасыванию макромолекул [11]. Употребление алкоголя и сниженная секреция кислоты в желудке способствуют повышенной всасываемости, тогда как повышенная секреция и перевариваемость пищи уменьшают скорость всасывания [12].
ЖКТ имеет собственную иммунную систему ассоциированную с кишечником лимфоидную ткань [13], состоящую из следующих компонентов: дискретных скоплений лимфоидных фолликулов, встречающихся на всём протяжении слизистой и подслизистой оболочек кишечника, включая пейеровы бляшки и червеобразный отросток; внутриэпителиальных лимфоцитов; лимфоцитов, плазматических клеток и тКл собственного слоя слизистой оболочки; брыжеечных лимфатических узлов. Приём пищи приводит к повышенному образованию и выделению в кишечник AT; при этом, как правило, усиливается продукция IgA [14] и угнетается образование IgG, IgM, IgE [10, 15, 16]. В ЖКТ образуется в основном димерная (секреторная) форма IgA, способная связывдть белки с образованием комплексов, что снижает скорость всасывания [17]. Высокие концентрации IgA выявляют в кишечной слизи, что усиливает её барьерные функции. Функциональное значение других AT остаётся неизвестным. К 2% антигенных макромолекул, всасывающихся в неизменном виде, развивается пероральная толерантность [15] иммунологическая ареактивность к Аг, в данном случае к белкам пищи [18]. Хотя точные механизмы формирования пероральной толерантности не изучены, важная роль принадлежит факторам как местного, так и системного иммунитета [18]. При этом важную роль играет превращение Аг в кишечнике в неаллергенную или толерогенную форму [19]. Эта форма Аг имеет незначительные структурные отличия, что вызывает подавление клеточного иммунного ответа посредством стимуляции CD8* Т-клеток [20]. Как показано в опытах на мышах, в течение 1 ч после скармливания животным овальбумина, обладающего иммуногенностью при парентеральном приёме, из сыворотки выделяется форма белка, близкая к исходному овальбумину по молекулярной массе. Эта толерогенная форма вызывает угнетение реакций клеточного, но не гуморального ответа на исходный овальбумин [19]. Овальбумин, прошедший процессинг в кишечнике, отличается от переработанного при парентеральном приёме [19]. Вероятно, в превращениях белка принимают участие лимфоидные клетки, так как предварительное облучение мышей отменяет превращение овальбу-мина в толерогенную форму, а введение клеток селезёнки восстанавливает эту способность [20]. Важную роль играют также Аг-представляющие клетки: при усилении представления Аг уменьшаются число CD8* Т-клеток и толерантность [21]. Элиминация CD8+T-клеток предупреждает развитие пероральной толерантности [22] в результате воздействия на клеточный иммунный ответ, что подтверждает роль CD8+T-клеток в развитии толерантности. Пищевая аллергия развивается вследствие отсутствия толерантности или её утраты, что может быть вызвано многими причинами. Высокую частоту заболевания в детском возрасте, в том числе у грудных детей, можно объяснить функциональной незрелостью иммунной системы и органов пищеварения. Долгое время считали, что сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей способствует повышенная всасываемость макромолекул из кишечника, однако последующие исследования не подтверждают это предположение [23, 24]. Вместе с тем в ЖКТ у детей продуцируется мало IgA, меньше количество С08+Т-клеток [26-28]. Важное значение местного иммунитета подтверждает и тот факт, что у детей с дефицитом IgA пищевая аллергия встречается чаще [29]. Кроме того, в желудке ребёнка (по сравнению со взрослыми) вырабатывается меньше соляной кислоты [30], снижена активность пищеварительных ферментов, ниже продукция слизи, гликопротеины которой отличаются от обнаруживаемых у взрослых как по химическому составу, так и по физическим свойствам [31]. Все эти факторы у генетически предрасположенных детей могут способствовать формированию пищевой гиперчувствительности [29]. Повышение выработки специфичных в отношении пищевых Аг классов Ig (IgM и IgG) выявляют при воспалительных заболеваниях кишечника, а также при целиакии [29], однако большинство больных всё же хорошо переносят пищевые продукты [33, 34]. Аналогичные AT обнаружены и у здоровых лиц, хотя и в меньшем количестве [33], что, вероятно, отражает реакцию иммунной системы на особенности диеты, а не на специфические аллергены. Развитие пищевой гиперчувствительности, связанное со сложным процессом пищеварения, носит мультифакториальный характер. Формирование сенсибилизации предполагает контакт Аг с клетками иммунной системы кишечника (в собственной пластинке, пейеровых бляшках, лимфатических узлах или даже в циркуляции) [35]. Любое повреждение иммунного или неиммунного барьера может нарушить процессинг Аг и привести к повышению выработки AT. У лиц с генетической предрасположенностью к аллергии это приводит к гиперпродукции IgE с последующим развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа при повторном контакте с пищевыми аллергенами [36].
Аллергены
Хотя антигенными свойствами обладает большинство пищевых продуктов, лишь некоторые из них могут вызывать аллергию [38]. Наиболее часто аллергические реакции на пищевые продукты вызывают гликопротеины с мол. массой от 10 000 до 67 000. Они хорошо растворимы в воде, обычно термостабильны, устойчивы к воздействию кислот и протеолитических ферментов [37]. Результаты проведённого в США обследования с применением провокационного теста с плацебо показали, что за 93% случаев пищевой аллергии ответственны 8 пищевых продуктов [38]. В порядке убывания аллергенной значимости они располагаются следующим образом: яйца, арахис, молоко, соя, лесные орехи, рыба, ракообразные, пшеница [38]. Ни у одного из 710 обследованных больных не выявлено аллергии на шоколад, считавшийся ранее одной из наиболее частых причин аллергических реакций [38]. Анафилактические реакции с летальным исходом у взрослых и детей старшего возраста вызываются (в порядке убывания значимости) арахисом, ракообразными, лесными орехами и рыбой [9]. При соблюдении строгой элиминационной диеты в течение одного или нескольких лет повышенная чувствительность к аллергенам яиц, молока, пшеницы и сои у детей (но не у взрослых) может исчезнуть, хотя IgE-AT сохраняются [40]. Период формирования толерантности при выраженных клинических проявлениях может быть и более длительным [39, 40]. Чувствительность к аллергенам арахиса [42], лесных орехов, ракообразных [43], рыбы [44] обычно сохраняется на протяжении всей жизни, в связи с чем пищевая аллергия на эти продукты встречается как у детей, так и у взрослых. К особенностям пищевых аллергенов относится также способность изменять аллергенные свойства в процессе кулинарной обработки продуктов. При кипячении молока одни сывороточные белки денатурируют и теряют аллергенность, а другие, напротив, становятся более аллергенными [45]. Аллергенные свойства продуктов из рыбы могут меняться в процессе консервирования (например, некоторые больные с повышенной чувствительностью к свежей рыбе способны без последствий употреблять рыбные консервы) [46]. Аллергены рыб изменяют свои свойства и при лиофильной сушке. В связи с тем что этот процесс часто применяют для приготовления пищевых аллергенов, следует с осторожностью относиться к трактовке отрицательных результатов провокационных тестов с аллергенами из рыбы [47] или даже использовать другие способы их приготовления. Аллерген арахиса сохраняется при любых способах обработки [46], хотя описаны случаи толерантности к арахисовому маслу у больных с аллергией на арахис [48]. Наличие перекрёстных реакций между пищевыми аллергенами доказывают результаты кожного тестирования, а также в PACT, тесте ингибировании PACT, иммуноферментного анализа [1, 4951]. Вместе с тем перекрёстная реактивность не всегда проявляется клинически. Например, часто выявляемая перекрёстная иммунологическая реактивность между арахисом и другими бобовыми [50] обычно не совпадает с клиническими проявлениями: случаи непереносимости более чем одного представителя этого семейства встречаются крайне редко [49]. При проведении кожного тестирования у 11 больных с аллергией на рыбу большинство аллергенов из различных видов рыб вызывало положительные реакции. Однако при проведении провокационного теста у 7 больных клинические проявления вызывали только аллергены одного вида [51]. В другом исследовании выявлена выраженная перекрёстная реактивность аллергенов из муки злаковых (пшеницы, ржи, овса, ячменя, риса, кукурузы), подтверждённая при проведении провокационного теста лишь в 25% случаев [52]. Значительная перекрёстная реактивность показана и в отношении ракообразных. Многие дети с аллергией на белок коровьего молока реагируют и на козье молоко [54]; in vitro показана также перекрёстная реактивность и в отношении белков яиц [55].