Спазмогенные медиаторы
Гистамин, первый идентифицированный медиатор аллергии, синтезируется в тКл из аминокислоты гистидина под действием ги стид и нде карбоксил азы. Гистамин депонирован в гранулах тКл и базофилов в виде комплекса с протеоглика-нами. Концентрация медиатора в клетках достаточно высока и составляет S и 1 мг/ 106 в тКл и базофилах соответственно [19, 20]. Содержание гистамина в крови (в среднем около 300 пг/мл) подвержено колебаниям в течение суток с максимумом в ранние утренние часы [21]. Гистамин выводится из организма в основном в виде метаболитов (метилгистамина и имидазолуксусной кислоты), суточная экскреция достигает 10 мкг.
Эффекты гистамина опосредуют специфические рецепторы гистамина 3 типов: Нр Н2 и Н3 [22-24]. Н,-рецепторы преобладают в коже и на гладкомышеч-ных клетках. Н2-рецепторы представлены в слизистой оболочке желудка, коже, лёгких и лейкоцитах, Н3-рецепторы найдены в основном в головном мозге. Активация Н,-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц бронхов и кишечника, повышение сосудистой проницаемости, раздражение нервных окончаний, стимулирует продукцию секрета в слизистой оболочке носа. Через H2-рецепторы гистамин стимулирует желудочную секрецию, секрецию слизи в ВП, угнетает высвобождение медиаторов базофилами и тКл кожи (но не лёгких), активирует Т-супрессоры. Зуд, расширение сосудов кожи и сердечная возбудимость опосредуются как через Нр так и через Н2-рецепторы. Стимуляция Н3-рецепто-ров угнетает синтез гистамина в ЦНС.
Фактор активации тромбоцитов
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ, 1-алкил-2-ацетил-8п-глицерил-3-фос-форилхолин) [25] вырабатывают тКл, эозинофилы и моноциты. Разрушает ФАТ ацетилгидролаза.
ФАТ вызывает агрегацию тромбоцитов, повышает проницаемость сосудов, служит хемоаттрактантом для эозинофилов [26], сокращает гладкие мышцы бронхов и кишечника, снижает АД. Введение ФАТ приводит к развитию лёгочной ги-пертензии, отёку лёгких, увеличивает общее лёгочное сопротивление. Важное значение ФАТ играет при БрА, являясь одним из факторов, индуцирующих гиперреактивность бронхов [27].
Метаболиты арахидоновой кислоты
Арахидоновая кислота • полиненасыщенная (20:4) жирная кислота, компонент мембранных фосфолипидов, из которых она высвобождается под действием фосфолипазы Аз или в результате совместного эффекта фосфолипазы С и диа-цилглицероллипазы. Под действием циклооксигеназы и S-липооксигеназы из арахидоновой кислоты образуется более 20 метаболитов, большинство из которых обладает выраженной биологической активностью. Продукты циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты Под действием микросомальной циклооксигеназы происходит образование эндоперекисных производных арахидоновой кислоты, в том числе простагландина G2 (ПгС2) и простагландина Н2 (ПгН2). Эти эндоперекиси нестабильны и в последующем превращаются в более стабильные простагландины. Среди них выделяют Пг12 (известный также как простациклин), nrF^, ПгЕ2, nrD2 и тромбоксан (ТхА^. тКл человека вырабатывают в основном nrD2, вызывающий сокращение гладких мышц ВП и кишечника и дающий сосудорасширяющий эффект [28]. Именно nrD2 из тКл вызывает гипотензию у больных с мастоцитозом [29]. Превращение ПгН2 в ПгБ2 ингибируют НПВС и дапсон.
Быстрый выброс ПгБ2 при IgE-опосредованной активации тКл определяется стимуляцией циклооксигеназы 1, тогда как пролонгированная продукция этого медиатора после провокации аллергеном определяется стимулирующими эффектами фактора роста тКл SCF и ИЛ-10 [30].
Липооксигеназные продукты
Под действием 5-липооксигеназы в тКл образуются компоненты гидропе-роксиэйкозатетраеновой кислоты. Эти гидропероксикомпоненты могут затем ме-таболизировать в гидроксиэйкозатетраеновые кислоты или в ЛтА4, последующий метаболизм которого развивается по двум направлениям: ферментативный гидролиз приводит к образованию ЛтВ4, а включение в состав ЛтА4 глутатиона к образованию ЛтС4. Из последнего при отщеплении глицина и глутамина образуются соответственно Лт04и ЛтЕ4. Биологические эффекты Лт опосредованы специфическими мембранными рецепторами, антагонисты которых (наравне с ингибиторами липооксигеназы) применяют при терапии БрА [31]. Смесь ЛтС4 D4 и Е4, известная до расшифровки структуры как медленно реагирующая субстанция анафилаксии (slow-reacting substances of anaphylaxis SRS-A), вызывает развитие воспалительной реакции, сохраняющейся продолжительное время и ассоциирующейся с наблюдаемыми в гистологических препаратах активацией эндотелия и отёком дермы. В ВП (преимущественно в их дистальных отделах) Лт вызывают пролонгированное сокращение гладкомышеч-ных клеток, увеличение проницаемости сосудов и индуцируют образование слизистого секрета [32]. У человека наиболее активен ЛтЭ4, ЛтС4 занимает промежуточную позицию, наименее активен ЛтЕ4. ЛтЕ4 рассматривается как индуктор неспецифической гиперреактивности [33]. ЛтС4 угнетает активность сердечной мышцы и снижает коронарный кровоток. ЛтС4 и ЛтDл обнаруживают в назальных смывах и лаважной жидкости бронхов у больных АллР и БрА.