Теофиллин

Теофиллин (3,4-диметилксантин) не входит в группу ЛС, применение которых строго необходимо при лечении БрА. Основной терапевтический эффект препарата расширение бронхов. Кроме того, теофиллин стимулирует ЦНС, оказывает инотропный и хронотропный эффекты на сердечную мышцу, усиливает диурез, расслабляет гладкие мышцы сосудов, увеличивает подвижность ресничек мерцательного эпителия бронхов, уменьшает сократимость мышц диафрагмы.

В условиях in v/Yro теофиллин повышает концентрацию внутриклеточного цАМФ за счёт угнетения фосфодиэстеразы, превращающей его в неактивный 5 -АМФ. Подавляющие активность фосфодиэстеразы концентрации теофиллина токсичны,

537 поэтому такой механизм действия препарата in vivo маловероятен; предполагают, что терапевтический эффект теофиллина при БрА объясняется конкурентными отношениями с аденозином за связывание с рецепторами последнего [189]. Для больных наиболее удобны таблетки пролонгированного теофиллина, принимаемые 1 раз в сутки (Уни-фил, Уни-дур). Концентрация теофиллина при их приёме достигает пика через 13 ч. Тео-дур, Сло-бид принимают с 12-часовым интервалом. В России зарегистрированы импортные препараты с 12-часовым интервалом приёма: теотард, ретафил, дурофиллин, бронхоретард, вентакс и др., а также хорошо зарекомендовавший себя отечественный препарат теопэк. Ускоренное прохождение препаратов через ЖКТ (например, при гастроэнтерите) снижает терапевтическую эффективность пролонгированного теофиллина. Употребление жирной пищи, напротив, ускоряет всасывание этих препаратов. Бронхолитическая активность теофиллина зависит от его концентрации в сыворотке крови. Максимальный бронхорасширяющий эффект отмечен при концентрациях от 8 до 20 мкг/мл, хотя у некоторых больных он проявляется при 5 мкг/мл и ниже. Бронхолитический эффект теофиллина, измеряемый по увеличению ОФВ15 коррелирует с логарифмом его сывороточной концентрации [190]. При исследовании дозозависимого увеличения ОФВх было показано, что при концентрации теофиллина 5 мкг/мл величина прироста ОФВг составила 19,7%, при 10 мкг/мл 30,9% и 42,2% при концентрации теофиллина в 20 мкг/мл. Эти данные представлены на рис. 22-10. Для исследованных концентраций отмечена

линейная зависимость между улучшением показателей ОФВ! и логарифмом концентрации теофиллина. Однако при арифметической шкале улучшение показателей приобретало вид гиперболической кривой. Таким образом, хотя увеличение дозы теофиллина приводит к улучшению проходимости бронхов, выраженность прироста снижается по мере увеличения дозы. Токсические эффекты теофиллина в виде тошноты, рвоты, тремора, возбуждения, судорог и аритмий редко проявляются при концентрациях препарата от 15 до 25 мкг/мл, но они встречались при содержании свыше 25 мкг/мл у 11 из 14 больных [191]. Угрожающие жизни проявления теофиллиновой интоксикации (судорожные припадки, развивающиеся при концентрациях теофиллина свыше 25 мкг/мл) могут появиться и без других проявлений передозировки, таких, как тошнота, рвота и тремор [192]. Редко встречающаяся сенсибилизация к этилен-диамину, входящему в состав аминофиллина (эуфиллина), может вызвать острую крапивницу или отёк Квинке, в этих случаях допускается использование чистого теофиллина. К счастью, такие реакции чрезвычайно редки. 90% принятого теофиллина метаболизирует в гепатоцитах системой цитох-рома Р-450 и Рг450, лишь 10% экскретируется в неизменном виде через почки. В табл. 22-10 приведены рекомендуемые дозировки аминофиллина [193], а в табл. 22-11 перечислены некоторые факторы, влияющие на метаболизм аминофиллина. Препараты теофиллина применяют для лечения обострений БрА [194, 195], однако анализ 13 исследований по его применению для купирования острого приступа БрА не выявил каких-либо преимуществ перед использованием р2-агонистов [196]. Особую осторожность следует соблюдать при внутривенном введении аминофиллина больным, получающим пролонгированные препараты теофиллина.

Другие препараты метилксантинов (энпрофиллин [197] и бамифиллин [198]) более безопасны.