Аллергические болезни     |     Иммунохимические основы лекарственной аллергии

Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие ЛС может приводить к изменению эффекта одного ЛС другим ЛС, введённым раньше или одновременно с ним. Такие реакции встречаются относительно редко [20]. Кроме того, не все взаимодействия Л С приводят к неблагоприятным реакциям, а некоторые из них могут быть с пользой применены в клинике. Однако в связи с тем, что число одновременно принимаемых больными препаратов растёт, вероятность нежелательного лекарственного взаимодействия повышается. Наиболее часто такие реакции отмечены среди пациентов, принимающих от 4 до 8 препаратов одновременно, поэтому группу высокого риска в этом отношении представляют лица пожилого возраста, нередко получающие одновременно большое число медикаментов. Опасность лекарственного взаимодействия возрастает в тех случаях, когда больного лечат несколько врачей. В каждом случае врач должен определить, какие медикаменты принимает больной, так как в их числе могут быть и не прописанные ему средства.

Достаточно много препаратов, используемых для лечения АллР и БрА, активно взаимодействуют с другими ЛС. Антигистаминные препараты второго поколения терфенадин и астемизол метаболизируют при участии оксидаз цитохрома Р-450. В связи с этим противопоказано использование этих ЛС в сочетании с препаратами, ингибирующими данную ферментную систему имидазольными противогрибковыми препаратами (кетоконазолом, итраконазолом) или макролидными антибиотиками (эритромицином, кларитромицином). Возросшие в результате взаимодействия ЛС концентрации исходных антигистаминных препаратов приводят к удлинению интервала QT, вызывая развитие потенциально угрожающих жизни желудочковых аритмий [13]. В то же время применение кетоконазола больными, получающими лоратадин, также повышает его концентрацию в плазме, но не удлиняет интервал QTn не повышает риск возникновения аритмий [21]. Детальный обзор других нежелательных лекарственных взаимодействий можно найти в специальном издании [22].

Непереносимость

При непереносимости характерный фармакологический эффект Л С выражен в значительно большей степени и часто развивается при приёме даже очень малой дозы медикамента. Появление шума в ушах при приёме больших доз салици-латов и хинина отмечает большинство больных, но некоторые пациенты жалуются на него после приёма даже одной средней или низкой дозы. Такой нежелательный эффект может быть генетически детерминированным, наблюдается он и у лиц, находящихся на крайних точках фармакологической кривой "дозаэффект". Если непереносимость обычно означает количественно возросший фармакологический эффект, то идиосинкразические и аллергические реакции качественно изменённые и необъяснимые с точки зрения фармакологических позиций эффекты при использовании ЛС в обычных терапевтических дозах.

Идиосинкразические реакции

Идиосинкразия качественно ненормальный и непредсказуемый ответ на ЛС, отличающийся от его обычного фармакологического действия. Несмотря на то, что идиосинкразия по клиническим проявлениям может напоминать проявления гиперчувствительности, она не имеет ничего общего с аллергическими реакциями.

Наиболее известный пример идиосинкразической реакции гемолитическая анемия, развивающаяся при использовании оксидантов или их метаболитов у аборигенов Африки и Средиземноморья и у 10-13% мужчин афро-американского происхождения (сцепленный с полом доминантный признак). Примерно 25% афро-американок относятся к носителям детерминанты, из них только у 20% выраженность признака имеет клиническое значение. Более выраженная форма характерна для представителей белой расы выходцев из Средиземноморья. В эритроцитах таких больных наблюдается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы, ключевого фермента метаболизма глюкозы [23]. Хотя исходные наблюдения этого фенбмена касались больных, получавших примахин, известно более 50 ЛС, индуцирующих гемолиз у дефицитных по ферменту лиц, среди них клинически наиболее значимы три класса препаратов: сульфаниламиды, нитро-фураны и водорастворимые препараты витамина К. При подозрении на недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы диагноз уточняют по результатам простых тестов с использованием оценки окисления гемоглобина, восстановления красителя или флюоресценции. Исследованием генетических дефектов, приводящих к побочным реакциям на Л С, занимается раздел клинической фармакологии фармакогенетика [24].

Аллергические реакции

Аллергические реакции на ЛС встречаются у незначительного числа получающих конкретное ЛС больных; их развитие непредсказуемо (в том числе по типу и выраженности проявлений) и не связано с фармакологическими эффектами препарата. В отличие от идиосинкразии лекарственная аллергия вызвана реакцией иммунной системы. Термин лекарственная аллергия, или гиперчувствителъ-ность, применяют только по отношению к реакциям, в основе которых лежат иммунологические механизмы развития. Аллергический механизм подтверждает выявление аллергенспецифических AT и/или сенсибилизированных лимфоцитов. Диагноз лекарственной аллергии основывается на анамнезе и клинических проявлениях, в редких случаях под строгим контролем прибегают к введению подозреваемого вещества. Аллергическую реакцию на ЛС при наличии клинических и лабораторных данных можно заподозрить и при отсутствии прямых иммунологических доказательств (табл. 17-3). При этом следует помнить, что нй один из этих критериев в отдельности не относится к абсолютно надёжным [25]. Немедленные реакции (острая крапивница и/или ангионевротический отёк, анафилактический шок) проявляются в течение первых нескольких минут после приёма препарата. Ускоренные реакции в виде ангионевротического отёка, крапивницы, других кожных проявлений и лихорадки развиваются через 1 ч3 дня. Замедленные реакции (разнообразные и сопровождающиеся лихорадкой высыпания на коже, которые могут напоминать проявления сывороточной болезни; реже встречающиеся гематологические расстройства; реакции с нарушением функции печени, лёгких, почек; васкулиты и волчаночноподобный синдром) проявляются через 3 дня и более от начала применения ЛС. Для подтверждения аллергической природы реакции на ЛС желательно проводить специальные иммунологические исследования. Однако, за редким исключением, безопасные тесты in vivo и простые быстрые ориентировочные тесты in vitro для точной диагностики лекарственной аллергии отсутствуют. Наиболее достоверным подтверждением диагноза является провокационный тест с осто Клинические критерии аллергических реакций на лекарственные средства Аллергические реакции появляются лишь у некоторых больных, получающих ЛС, и не могут быть предсказаны из результатов исследований на животных. Клинические проявления реакции не имеют ничего общего с известными фармакологическими свойствами препарата. При отсутствии предшествующего контакта с Л С симптомы аллергии проявляются не раньше второй недели лечения. При повторном контакте с Л С (даже через несколько лет после первичного сенсибилизирующего воздействия) реакция на приём препарата может развиться очень быстро. Чаще всего, если ЛС хорошо переносится в течение нескольких месяцев и более, вероятность сенсибилизации к нему мала. Это обстоятельство должно учитываться при определении подозреваемого препарата среди многих принимаемых ЛС. Аллергическая реакция на ЛС обычно проявляется в виде известных аллергических заболеваний анафилаксии, крапивницы, БрА или сывороточной болезни. Кроме того, гиперчувствительность к ЛС может вызвать кожные высыпания, лихорадку, лёгочные инфильтраты с эозинофилией, симптомы гепатита, острого интерстици-ального нефрита, волчаночного синдрома. Аллергическую реакцию можно воспроизвести введением малых доз подозреваемого ЛС или других средств, имеющих сходные или перекрёстно реагирующие химические структуры.

Эозинофилия

Иногда можно выявить аллергенспецифические AT или Т-лимфоциты, специфически реагирующие с Л С или его метаболитами. Побочные реакции на ЛС обычно имеют системный характер и исчезают в течение нескольких дней после его отмены.

рожным введением подозреваемого ЛС, но в большинстве случаев такой риск не оправдан.

Псевдоаллергические реакции

Клинические проявления псевдоаллергии напоминают аллергические реакции (чаще всего IgE-опосредованные). Характерным отличительным признаком таких реакций является возможность их появления у больных, не имевших ранее контакта с данным ЛС. В основе большинства псевдоаллергических реакций лежит гистамин-высво-бождающая активность ЛС, опосредованная IgE-независимыми механизмами [26]. Некоторые средства (например, препараты опия, ванкомицин, полимиксин В, ту-бокурарина хлорид) обладают прямым гистамин-высвобождающим действием на тКл, механизм действия других средств (например, йодсодержащих рентгеноконт-растных веществ РКВ) связан с активацией системы комплемента и образованием анафилатоксинов СЗа и С5а, что в конечном итоге приводит к развитию крапивницы, ангионевротического отёка и/или анафилактоидного шока.

Общие замечания

Представленную классификацию побочных реакций на ЛС следует рассматривать как рабочую. Нередко ту или иную реакцию невозможно отнести к одной из рассмотренных рубрик. Необходимо, однако, преодолеть распространённую практику отнесения любой реакции на ЛС к аллергическим.